![Registre de productes farmacèutics a Nigèria Directrius per al registre de productes farmacèutics a Nigèria GUIES DE QUALITAT PER AL REGISTRE DE PRODUCTES FARMACÈUTICS A NIGERIA Lex Artifex LLP, bufet d'advocats a Nigèria, ha introduït el F&D servei d'assistència per ajudar els individus i empreses que participen en la fabricació, distribució, exportació i importació d'aliments i medicaments regulats per complir els requisits establerts per l'Agència Nacional per a l'Administració i el Control d'Aliments i Medicaments de Nigèria ("NAFDAC"). Aquesta publicació ofereix les directrius de qualitat per al registre de productes farmacèutics a Nigèria. Agraïment L'Agència agraeix el suport tècnic de l'Organització Mundial de la Salut (QUI), Organització de la Salut de l'Àfrica Occidental (WAHO) i la Conferència Internacional sobre Harmonització (ICH) en el desenvolupament d'aquesta guia. Objectiu Aquest article ofereix orientacions per a la preparació de la presentació normativa per al registre de medicaments per a ús humà a Nigèria d'acord amb el format àmpliament acceptat i els requisits comuns aconseguits mitjançant els processos del Consell Internacional d'Harmonització. (ICH) del requisit reglamentari per al registre de medicaments d'ús humà. En particular, el document pretén alinear el requisit de l'Agència per a la presentació normativa per al registre de medicaments per a ús humà amb l'impuls d'harmonització a la Comunitat Econòmica dels Estats de l'Àfrica Occidental ancorada per l'OrganitzacWAHOde la Salut de l'Àfrica Occidental. (WAHO). Therefore, la introducció d'aquest document ajudarà finalment en el següent; Preparació de la presentació normativa de productes farmacèutics proporcionant orientació sobre l'organització i el format del dossier del producte. L'aprovació del Document Tècnic Comú (CTD) tal com s'ha desenvolupat a través dels processos ICH i adoptat per l'Organització Mundial de la Salut en el programa de prequalificació de l'OMS i l'Organització de la Salut de l'Àfrica Occidental en la promoció de l'harmonització dels requisits reglamentaris per al registre de medicaments per a ús humà · Promoció de l'harmonització normativa als estats membres de la CEDEAO; Col·laboració i intercanvi d'informació entre les agències reguladores dels medicaments Provisió d'orientació sobre altres requisits tècnics i generals Elaborar els requisits dels ingredients farmacèutics actius (API) i els productes farmacèutics acabats; Facilita la presentació i l'avaluació; Millor accés a medicaments essencials de qualitat; Foment d'un sistema normatiu més transparent LLISTA D'ABREVIATURES SIDA Síndrome d'Immunodeficiència Adquirida API Ingredient farmacèutic actiu APIMF Fitxa mestre ingredient farmacèutic actiu .ATC Classificació anatòmica, terapèutica i química Certificat d'Idoneïtat CEP emès per la Direcció Europea de Qualitat de Medicaments i Sanitat (EDQM) CPP Certificat de producte farmacèutic CTD Common Technical Document DMF Drug Master File ECOWAS Economic Community for West African States FPP Finished Pharmaceutical Products GMP Good Manufacturing Practices HIV Human Immunodeficiency Virus ICH International Council for Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Medicines for Human Use INN International Nom no propi MA Autorització de mercat NCE Noves entitats químiques NMRA Autoritat nacional de regulació de medicaments OTC Medicaments sense recepta PIL Fullet d'informació per al pacient POM Medicaments només amb recepta SmPC Resum de les característiques del producte WAHO Organització de la Salut de l'Àfrica Occidental OMS Organització Mundial de la Salut PRINCIPIS GENERALS DE LA PRESENTACIÓ SOL·LICITUD DE REGISTRE DE PRODUCTES FARMACÈUTICS A NIGÈRIA Idioma Les sol·licituds de productes que demanen autorització de comercialització s'han de presentar en anglès. En els casos en què calgui traduir un document del seu idioma original a l'anglès, l'exactitud de les traduccions és responsabilitat del sol·licitant i les traduccions han de ser autenticades per un expert certificat al país d'origen. Els dossiers de presentació de dades s'han de presentar en format electrònic i han de seguir el format CTD. S'han de crear carpetes separades per als diferents mòduls i subcarpetes per a les diferents seccions del CTD dins de cada mòdul.. Els documents s'han d'enviar en format PDF cercable, a excepció del QIS, que ha d'estar en MS Word. Referències i textos · S'han de seguir els estàndards internacionals per citar referències en qualsevol part del dossier. L'última edició de qualsevol font de referència, s'ha d'especificar l'any de publicació. · Les referències bibliogràfiques s'han de citar d'acord amb l'edició actual dels Requisits uniformes per als manuscrits enviats a revistes biomèdiques., Comitè Internacional d'Editors de Revistes Mèdiques (ICMJE). · Les sigles i les abreviatures s'han de definir la primera vegada que s'utilitzen en cada mòdul. Quan sigui necessari, especialment per als mètodes analítics, especificacions i procediments, còpies de les parts rellevants de la font de referència(s) s'han d'incloure. · Tots els processos interns citats a la documentació s'han d'haver validat i citar les referències adequades. Per facilitar l'elaboració del PD, aquestes directrius s'organitzen d'acord amb l'estructura del document tècnic comú de l'ICH: qualitat (M4Q) guideline. El text de l'M4Q (CTD-Q) La directriu s'ha repetit textualment en aquestes directrius en negreta, amb petites modificacions per adaptar-se a la terminologia NAFDAC i incloure cert text que seria apropiat per als productes farmacèutics, notablement: a) "Substància farmacèutica" es substitueix per "ingredient farmacèutic actiu" o "API" b) "Producte farmacèutic" es substitueix per "producte farmacèutic acabat" o "FPP". c) "Aplicació" es substitueix per "expedient de producte" o "PD". d) "Producte combinat" es substitueix per "combinació de dosi fixa" o "FDC". Orientació addicional del NAFDAC que es deriva de les Directrius de l'OMS sobre la presentació de documentapautaa una font multifons (generic) finished product, seguint el text en negreta reproduït de l'M4Q (CTD-Q) guideline (2), s'imprimeix en text normal perquè es pugui distingir fàcilment del text de l'ICH i s'inclou per proporcionar més claredat sobre les expectatives de NAFDAC pel que fa al contingut dels PD.. Aquest enfocament pretén facilitar la identificació i l'origen del text d'aquestes directrius (i.e. de l'ICH o de l'OMS). El contingut d'aquestes directrius s'ha de llegir juntament amb la informació rellevant descrita en altres documents i directrius de referència de l'OMS o de l'ICH.. La qualitat de les API existents i dels productes multifont corresponents no hauria de ser inferior a les noves API i innovadores (comparator) FPPs. Therefore, els principis de les directrius ICH als quals es fa referència al llarg d'aquest document i en altres directrius de l'OMS poden aplicar-se igualment a les API existents i als productes multifont. La literatura científica pot ser adequada per complir els requisits d'alguna de la informació o paràmetres descrits en aquestes directrius. (e.g. qualificació de les impureses identificades especificades). Furthermore, els requisits descrits en determinades seccions poden no ser aplicables a l'API o FPP proposat. En aquestes situacions, S'ha de proporcionar un resum o la referència completa a la literatura científica, o la inaplicabilitat de la informació sol·licitada s'ha d'indicar clarament amb una nota explicativa adjunta. Orientació sobre el format Les recomanacions que es descriuen a les directrius generals de pproducte final'OMS Directrius per a la presentació de documentació per a una font múltiple (generic) finished product: format general: S'ha de seguir la preparació de dossiers de producte en format de document tècnic comú per al format i presentació de la PD. Hi pot haver una sèrie de CTD-Q en què la repetició de seccions es pot considerar adequada. Sempre que es repeteix una secció, s'ha de deixar clar a què es refereix la secció creant un títol distintiu entre parèntesis després de l'M4Q (CTD-Q) encapçalament de la guia, e.g. 3.2.S Substància farmacèutica (o API) (name, Fabricant A). A continuació es mostren recomanacions per a la presentació de la informació en el mòdul Qualitat per als diferents escenaris que es puguin trobar: La part oberta (non-proprietary information) de cada APIMF sempre s'ha d'incloure íntegrament en el PD, com a annex a 3.2.S. Per a un FPP que conté més d'una API, s'ha de proporcionar una secció completa "3.2.S" per a una API, seguit d'una altra secció completa "3.2.S" per a cadascuna de les altres API. Per a una API de diversos fabricants, s'ha de proporcionar una secció completa "3.2.S" per a l'API d'un fabricant, seguida d'una altra secció completa "3.2.S" per a l'API de cadascun dels altres fabricants d'API. Per a un FPP amb múltiples punts forts (e.g. 10, 50, 100 mg) s'ha de proporcionar una secció completa "3.2.P" amb la informació per a les diferents forces proporcionades a les subseccions. S'ha de proporcionar una còpia completa del PD per a cada intensitat de FPP. Per a un FPP amb múltiples sistemes de tancament de contenidors (e.g. ampolles i butllofes de dosi unitària) s'ha de proporcionar una secció completa "3.2.P" amb la informació de les diferents presentacions proporcionades dins dels subapartats. Per a múltiples FPP (e.g. pastilles i un producte parenteral) es requereix un dossier separat per a cada FPP. Per a un FPP subministrat amb diluent de reconstitució(s) s'ha de proporcionar una secció completa "3.2.P" per al FPP, seguit de la informació sobre el diluent(s) en una part separada "3.2.P", as appropriate. Per a un FPP coblister, s'ha de proporcionar una secció completa "3.2.P" per a cada producte. ESTRUCTURA DEL FORMAT CTD La informació dins del CTD s'organitza en una sèrie de documents estructurats que al seu torn s'organitzen en mòduls. L'orientació M4 Organització del document tècnic comú i Preguntes i respostes generals de l'ICH proporciona la definició d'un document i orientació sobre la taula de continguts (ToC) formatació, referències creuades dins del CTD i per a la paginació de documents, segregació i numeració de seccions. TAULA 1: TÍTULOS PRINCIPALS DE LA SECCIÓ DEL DOCUMENT TÈCNIC COMÚ (CTD) FORMAT Número Títol i encapçalaments de la secció principal 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.Un mòdul 1: Carta de presentació d'informació administrativa i de producte Índex de continguts (Modules 1 to 5) Informació de l'aplicació Informació del producte Resums regionals Documents de revisió electrònica Mostra de producte(s) (si està disponible en el moment de la presentació) Appendix 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2: Common Technical Document (CTD) Resums CTD Taula de continguts (Modules 2 to 5) Introducció al CTD Resum general de qualitat Visió general no clínica Visió general clínica Resums escrits i tabulats no clínics Resum clínic 3.1 3.2 3.3 Module 3: Qualitat Índex de continguts del mòdul 3 Cos de dades Referències bibliogràfiques 4.1 4.2 4.3 Module 4: Informes d'estudis no clínics No es requereixen per a la taula de continguts del mòdul 4 productes genèrics Informes d'estudi Referències bibliogràfiques 5.1 5.2 5.3 5.4 Module 5: Informes d'estudis clínics Bioequivalència o Índex de continguts del mòdul 5 Es requereix l'exempció biològica per als genèrics segons correspongui Llistat tabular de tots els estudis clínics Informes d'estudis clínics Referències bibliogràfiques MÒDUL 1 (INFORMACIÓ ADMINISTRATIVA I DEL PRODUCTE) 1.0 Carta de presentació: · Una carta de presentació ha d'acompanyar qualsevol dada que es presenti a l'autoritat reguladora. La carta de presentació ha d'indicar clarament el que s'està enviant, inclosa la referència a la carta de sol·licitud (if applicable) i una breu descripció del paquet. · La carta de presentació no ha de contenir cap informació científica. · Qualsevol document normatiu de referència creuada s'ha d'indicar clarament a la carta de presentació, i s'ha d'incloure la informació següent: • Tipus d'aplicació, especificar si és nou, renovació o variació; • Número de sol·licitud NMRA (emès per la NMRA); • Data de l'autorització reglamentària si escau. • Nom de la marca, DCI, dosificació, presentació, dosage form; • Nom del fabricant • Nom del sol·liciToCt • Nombre de mostres presentades A l'annex B es proporciona una carta de presentació de mostra.: FORMES 1.1 Taula de continguts de l'aplicació inclòs el mòdul 1 (module 1-5) La taula de continguts (ToC) per a tot el dossier normatiu s'ha de col·locar en aquest apartat. Hauria d'enumerar tots els documents inclosos als mòduls 1-5. S'inclou una TdC específica del mòdul amb cada mòdul. 1.2 Informació de l'aplicació 1.2.1 Carta de sol · licitud 1.2.2 Formulari d'inscripció 1.2.3 Certificat d'incorporació 1.2.4 poder 1.2.5 Declaració notarial del sol·licitant. (El sol·licitant ha de declarar que la informació presentada és veraç i correcta. Informació sobre el nom, càrrec i signatura del sol·licitant, Les dades del producte s'han de proporcionar a la declaració notarial i han d'anar datades, signat i segellat per un notari públic) 1.2.6 Poder / Contracte de fabricació 1.2.7 Certificat de Producte Farmacèutic 1.2.8 Certificat de Bones Pràctiques de Fabricació 1.2.9 Autorització de fabricació 1.2.10 Prova de registre de marca 1.2.11 Llicència anual d'exercici del superintendent farmacèutic 1.2.12 Certificat de Registre i Conservació de Locals 1.2.13 Evidència d'autorització de comercialització prèvia (If applicable) 1.2.14 Carta d'invitació per a la inspecció de GMP 1.2.15 Còpia del Certificat d'Idoneïtat de la Farmacopea Europea (where applicable) 1.2.16 Letter of Access for APIMF(s) (where applicable) 1.2.17 Sol·licitud de bioexempció en relació a la realització d'un estudi de biodisponibilitat basat en BCS 1.2.18 Sol·licitud de bioexempció en relació a la realització d'un estudi de biodisponibilitat de força addicional 1.3. informació del producte 1.3.1. Summary of Product Characteristics (SmPC) Una còpia del Resum de les característiques del producte (SmPC) is to be placed in this section. Quan es demanen revisions durant el curs d'una avaluació, cal una versió anotada de l'SmPC revisat. Les anotacions haurien d'identificar tots els canvis realitzats, ja sigui en relació amb l'últim SmPC aprovat o en resposta a una sol·licitud de l'autoritat reguladora. 1.3.2. Etiquetatge (exterior & etiquetes interiors) · Totes les etiquetes dels contenidors, incloses les etiquetes interiors i exteriors, s'ha de proporcionar en aquesta secció. · Això hauria d'incloure les etiquetes de tots els punts forts, formes de dosificació i diluents de reconstitució. · Quan es demanin revisions addicionals durant el transcurs de la revisió, es pot demanar una versió anotada de l'etiqueta revisada, i s'ha de col·locar en aquesta secció. 1.3.3. Insert de paquet (també conegut com a PIL d'informació del pacient) · Una còpia del Fullet d'informació al pacient (PIL) is to be placed in this section. 1.4. Resums regionals 1.4.1. Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 1.4.2. Resum d'informació de qualitat (QIS) 1.5. Documents de revisió electrònica Es recomanen versions electròniques de les aplicacions en format de document portàtil cercable (PDF). Aquest document electrònic s'ha de desar en un CD-ROM. Tots els mitjans electrònics enviats per donar suport al document regulador dels medicameDocument tècnic común aquesta secció 1.6. Mostres · Amb la sol·licitud s'ha de presentar una mostra del producte en el mateix envàs destinat a finalitats comercials. TMòdulsen compte que es pot utilitzar un envàs de maqueta quan l'embalatge del producte final no estigui disponible. Module 2: Common Technical Document (CTD) Mòdul de resums 2 inclou el següent 7 seccions. Per a múltiples fonts (generic) pharmaceutical products, Modules 2.4-2.7 no solen ser necessàries. 2.1 CTD Table of Contents (Modules 2-5) 2.2 Introducció al CTD 2.3 Quality Overall Summary 2.4 Visió general no clínica 2.5 Visió general clínica 2.6 Resums escrits i tabulats no clínics 2.7 Resum Clínic 2.1 CTD Índex de contingutsntents (Module 2-5) El contingut del mòdul 2 to 5 should be provided. 2.2 CTD Introducció La introducció ha d'incloure el nom propietari, nom comú o nom comú de la substància farmacèutica, Nom de la companyia, dosage form(s), strength(s), via d'administració, i indicació proposada(s). Ha de descriure breument els continguts dels mòduls 2 to 5 amb les corresponents referències creuades. 2.3 Resum global de qualitat El resum general de qualitat (QOS) és un resum que segueix l'abast i l'esquema del cos de dades del mòdul 3. El QOS consta d'una secció d'API (2.3.S), una secció de FPP (2.3.P), Appendices (2.3.A) i Informació Regional (2.3.R). El QOS no hauria d'incloure informació, dades o justificació que encara no s'incloguessin al Mòdul 3 o en altres parts del CTD. La plantilla QOS-PD s'ha de completar seguint les instruccions d'aquesta secció. Consulteu ICH M4Q (R1). 2.3. S Substància farmacèutica Per a un medicament que conté més d'una substància farmacèutica, la informació del mòdul 2.3.S.1 a 2.3.S.7 s'ha de presentar per a cada substància farmacèutica, identificant clarament el nom de la substància i el fabricant en el títol de cada mòdul. 2.3. S.1 General Information (name, manufacturer) Inclou informació del mòdul 3.2.S.1 2.3. S.2 Manufacture (name, adreça física, i.e., lloc) Inclou informació del mòdul 3.2.S.2 Informació sobre el fabricant, • Proporcioneu el nom, adreça i responsabilitat de cada fabricant, including contractors, i cada lloc o instal·lació de producció proposada implicada en la fabricació i les proves. • Una breu descripció del procés de fabricació (including, for example, referència a materials de partida, passos crítics, i reprocessament) i els controls que pretenen donar lloc a la producció rutinària i coherent de material(s) de qualitat adequada; això es podria presentar com un diagrama de flux. • A flow diagram, tal com disposa l'article 3.2.S.2.2; • Descripció de l'Origen i del Material de partida i de les matèries primeres d'origen biològic utilitzades en la fabricació de l'API, tal com es descriu a 3.2.S.2.3; • Destacar els intermedis crítics del procés, tal com es descriu a 3.2.S.2.4; • Una descripció de la validació i/o avaluació del procés, tal com es descriu a 3.2.S.2.5. 2.3. S.3 Characterisation (name, manufacturer) Un resum de la interpretació de l'evidència d'estructura i isomeria, tal com es descriu a 3.2.S.3.1, should be included. Un resum tabulat de les dades proporcionades a 3.2.S.3.2, amb representació gràfica, si escau, s'ha d'incloure. 2.3. S.4 Control de substàncies farmacèutiques (name, manufacturer) A brief summary of the justification of the specification(s), els procediments analítics, i s'ha d'incloure la validació. S'ha de proporcionar l'especificació de 3.2.S.4.1. Un resum tabulat de les anàlisis per lots de 3.2.S.4.4, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. S.5 Estàndards o materials de referència (name, manufacturer) Informació de 3.2.S.5 (tabulated presentation, where appropriate) should be included. 2.3. S.6 Container Closure System (name, manufacturer) Breu descripció i discussió de la informació, de 3.2.S.6 s'ha d'incloure. 2.3. S.7 Stability (name, manufacturer) Aquest apartat ha d'incloure un resum dels estudis realitzats (conditions, batches, analytical procedures) i una breu discussió dels resultats i conclusions, les condicions d'emmagatzematge proposades, data de reprovació o vida útil, where relevant, as described in 3.2. S.7.1. The post-approval stability protocol, tal com es descriu a 3.2.S.7.2, should be included. Un resum tabulat de l'estabilitat resulta de 3.2.S.7.3, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. P Producte farmacèutic acabat 2.3. P.1 Descripció i composició del fàrmac (name, dosage form) S'ha de proporcionar la informació de 3.2.P.1. S'ha de proporcionar la composició de 3.2.P.1. 2.3. P.2 Desenvolupament Farmacèutic (name, dosage form) S'ha de presentar una discussió de la informació i les dades de 3.2.P.2. S'ha de proporcionar un resum tabulat de la composició de les formulacions utilitzades en assaigs clínics i una presentació dels perfils de dissolució., where relevant. 2.3. P.3 Manufacture (name, dosage form) La informació de 3.2.P.3 hauria d'incloure: • Informació del fabricant. • Una breu descripció del procés de fabricació i dels controls que pretenen donar lloc a la producció rutinària i coherent de producte de qualitat adequada.. • • Un diagrama de fluxcom es disposa a continuació 3.2. P.3.3. • Una breu descripció del procés de validació i/o avaluació, as described in 3.2. P.3.5. 2tal com es descriu a of Excipients (name, dosage form) Un breu resum sobre la qualitat dels excipients, tal com es descriu a 3.2.P.4, should be included. 2.3. P.5 Control del producte farmacèutic (name, dosage form) Un breu resum de la justificació del plecn(s), un resum dels procediments analítics i validació, i la caracterització de les impureses s'ha de proporcionar. Especificació(s) de 3.2.P.5.1 s'ha de proporcionar. Un resum tabulat de les anàlisis per lots proporcionat a 3.2.P.5.4, S'ha d'incloure, si escau, representació gràfica. 2.3. P.6 Reference Standards or Materials (name, dosage form) Informació de 3.2.P.6 (tabulated presentapresentació tabuladae) should be included. 2.3. P.7 Container Closure System (name, dosage form) S'ha d'incloure una breu descripció i discussió de la informació de 3.2.P.7. 2.3. P.8 Stability (name, dosage form) Un resum dels estudis realitzats (conditions, batches, anallotsprprocediments analíticsd'incloure una breu discussió dels resultats i conclusions dels estudis d'estabilitat i l'anàlisi de dades. Conclusions respecte a les condicions d'emmagatzematge i vida útil i, if applicable, S'han de donar les condicions d'emmagatzematge i la vida útil durant l'ús. Un resum tabulat de l'estabilitat resulta de 3.2.P.8.3, with amb representació gràfica si escauuld be included. The post-approEl protocol d'estabilitat posterior a l'aprovacióescriu a 3.2.P.8.2, should be providAnnexosppendices 2.3. Informació regional 2.4. Visió general no clínica La visió general no clínica ha de proporcionar una anàlisi global integrada de la informació del mòdul 4. In general, la visió general no clínica no ha de superar aproximadament 30 pàgines. La visió general no clínica s'ha de presentar en la següent seqüència: • Visió general de l'estratègia de proves no clíniques • Farmacologia • Farmacocinètica • Toxicologia • Visió general integrada i conclusions • Llista de referències bibliogràfiques., conclusions ben argumentades que donen suport a la seguretat del producte per a l'ús clínic previst. Prenent la farmacologia, farmacocinètica, i els resultats de la toxicologia en compte, s'han de discutir les implicacions de les troballes no clíniques per a l'ús humà segur del fàrmac (i.e., segons sigui aplicable a l'etiquetatge). ICH M4S (R2) Module 2.4 proporciona orientació per als continguts de la visió general no clínica. La informació no clínica del mòdul 2.4 i Mòdul 4 normalment no es requereix per a fonts múltiples (generic) drug products. No obstant això, en alguns casos, com ara canvis en el perfil d'impureses de seguretat, s'han de realitzar estudis d'avaluació de la seguretat. 2.5 Visió general clínica La visió general clínica té com a objectiu proporcionar una anàlisi crítica de les dades clíniques del document tècnic comú. La visió general clínica farà referència necessàriament a les dades de l'aplicació proporcionades al resum clínic complet, els informes d'estudis clínics individuals (I E3), i altres informes rellevants; però principalment hauria de presentar les conclusions i les implicacions d'aquestes dades, i no cal recapitular-los. Concretament, el resum clínic ha de proporcionar un resum de fets detallat de la informació clínica del CTD, i la visió general clínica ha de proporcionar una discussió i una interpretació succintas d'aquestes troballes juntament amb qualsevol altra informació rellevant (e.g., dades pertinents sobre animals o problemes de qualitat del producte que poden tenir implicacions clíniques). La descripció clínica s'ha de presentar en l'ordre següent: Table of Contents 2.5.1 Justificació del desenvolupament del producte 2.5.2 Visió general de la biofarmacèutica 2.5.3 Visió general de la farmacologia clínica 2.5.4 Visió general de l'eficàcia 2.5.5 Visió general de la seguretat 2.5.6 Beneficis i Riscos Conclusions 2.5.7 Referències bibliogràfiques ICH M4E (R1) Module 2.5 proporciona orientació per als continguts de la visió general clínica. Module 3: Qualitat El mòdul Qualitat segueix l'estructura i les explicacions il·lustratives que es descriuen a ICH M4Q (R1). El text només es duplica del document en els casos en què es vulgui posar èmfasi. 3.1 Table of Contents (Module 3) La taula de continguts ha d'indicar la ubicació de cada informe d'estudi al mòdul 3 3.2. S Cos de dades - Substància farmacèutica La informació següent es pot enviar com a informació per a l'API, segons correspongui: Option 1 - Confirmació del document de prequalificació API Opció 2- Un certificat d'idoneïtat de la Farmacopea Europea (CEP) Option 3 - Fitxa mestre d'ingredients farmacèutics actius (APIMF) procediment Opció 4 – Detalls complets al Dossier del producte Per a un medicament que conté més d'una substància farmacèutica, la informació s'ha de presentar per a cada substància farmacèutica. On es fa referència a un CEP, el sol·licitant ha de proporcionar una carta d'accés del titular del CEP. La carta d'accés s'ha de proporcionar al mòdul 1.2.16. També s'ha d'aportar proves de la prequalificació de l'OMS en aquesta secció quan sigui aplicable. El sol·licitant ha d'indicar clarament al principi de la secció API (en el PD i en el QOS-PD) com s'envia la informació de l'API de cada fabricant d'API. La informació de l'API enviada pel sol·licitant o el fabricant de FPP ha d'incloure el següent segons les opcions utilitzades. Option 1: Confirmació del document de prequalificació de l'API. Al mòdul s'ha de proporcionar una còpia completa del document de Confirmació de prequalificació de l'API 1, juntament amb la casella d'autorització degudament emplenada a nom del fabricant o sol·licitant de FPP. El sol·licitant ha d'aportar a l'expedient la informació següent, with data summarized in the QOS-PD. - 3.2. S.1.3 Propietats generals: discussions sobre qualsevol propietat fisicoquímica addicional aplicable i altres propietats API rellevants que no estiguin controlades per les especificacions del fabricant de l'API, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. - 3.2. S.2: si l'esterilitat del FPP es basa en la fabricació estèril de l'API, s'han de proporcionar dades sobre el procés d'esterilització juntament amb dades de validació completes. - 3.2. S.3.1 Elucidació de l'estructura i altres característiques: estudis per identificar polimorfs i distribució de la mida de partícules, where applicable, according to the guidance in this section. - 3.2.S.4.1 Especificació: les especificacions del fabricant de FPP, incloses totes les proves i límits de les especificacions del fabricant de l'API i qualsevol prova addicional i criteri d'acceptació que no estigui controlat per les especificacions del fabricant de l'API, com ara polimorfs i/o distribució de la mida de partícules.. - 3.2. S.4.2/3.2.S.4.3 Procediments analítics i validació: qualsevol mètode utilitzat pel fabricant de FPP a més dels de les especificacions del fabricant de l'API. - 3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. - 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. - 3.2.S.7 Estabilitat: dades per donar suport al període de reprovació si el període de reprovació proposat és més llarg o les condicions d'emmagatzematge proposades sóCEP una temperatura o humitat més alta que la de l'API prequalificat.. ■ Opció 2: Certificat d'Idoneïtat de la Farmacopea Europea (CEP) A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. La declaració d'accés al CEP l'ha d'omplir degudament el titular del CEP en nom del fabricant de FPP o sol·licitant a la Prequalificació de Medicaments Programats de l'OMS que remet al CEP.. In addition, s'ha d'incloure un compromís escrit que el sol·licitant informarà a NAFDAC en cas que el CEP sigui retirat. El sol·licitant també ha de reconèixer que la retirada del CEP requerirà una consideració addicional dels requisits de dades de l'API per donar suport al PD. El compromís escrit ha d'acompanyar la còpia del CEP al mòdul 1. Juntament amb el CEP,amb dades resumides al QOS-PD'expedient la informació següent, with data summarized in the QOS-PD. 3.2. S.1.3 Propietats generals: discussions sobre qualsevol propietat fisicoquímica addicional aplicable i altres propietats rellevants de l'API quesolubilitats i polimorfs segons les indicacions d'aquesta seccióes and polymorphs according to the guidance in this section. 3.2. S.3.1 Elucidació de l'estructura i altres característiques – estudis per identificar polimorfs (excepte quan el CEP especifica una forma polimòrficasegons les instruccions d'aquesta secciótícules, where applicable, according to the guidance in this section. 3.2. S.4.1 Especificació: les especificacions del fabricant de FPP incloses totes les proves i límits del CEP i Ph.Eur. Monografia i qualsevol prova addicional i criteri d'acceptació que no estiguin controlats al CEP i Ph.Eur. Monograph, com ara polimorfs i/o distribució de mida de partícules. 3.2. S.4.2/3.2. S.4.3 Procediments analítics i validació: per a qualsevol mètode utilitzat pel fabricant de FPP a mS.4.4 Anàlisi de lots: resultats de dos lots d'almenys escala pilottsdemostrant el compliment de les especificacions API del fabricant FPPthe FPPS.5 Estàndards o materials de referència: informació sobre els estàndards de referència del fabricant de FPPhe FPP manufacturer’s reference standards. 3.2.S.6 Sistema de tancament de contenidors: especificacions que inclouen descripcions i identificació dels components d'embalatge primari, excepte quan el informació no propietàriade tancament de contenidors i el sol·licitant declara la intenció d'utilitzar el mateix sistema de tancament de contenidors.. 3.2.S.7 Estabilitat: tret que el CEP especifiqui un període de reprovació que sigui igual o més llarg que el proposat pel sol·licitant., i les condicions d'emmagatzematge són les mateixes o a una temperatura i humitat superiors a les proposadesAPIMFsol·licitant. En el cas de les API estèrils, Les dades sobre el procés d'esterilització de l'API, incloses les dades de validació, s'han d'incloure a la PD. Option 3: Fitxer mestre d'ingredients farmacèutics actius (APIMF) procediment Detalls complets de la química, manufacturing process, els controls de qualitat durant la fabricació i la validació del procés per a l'API es poden presentar com a APIMF pel fabricant de l'API En aquests casos, la part oberta (non-proprietary information) cal incloure íntegrament al PD com a annex a 3.2.S. In addition, el sol·licitant o el fabricant de FPP ha d'omplir les seccions següents a la PD i al QOS-PD íntegrament d'acord amb la guia proporcionada, tret que s'indiqui el contrari a les seccions respectives.: Informació general S.1.1–S.1.3 Fabricació S.2 Fabricant(s) S.2.1 Descripció del procés de fabricació i controls del procés S.2.2 Controls de passos crítics i intermedis S.2.4 Elucidació de l'estructura i altres característiques S.3.1 Impureses S.3.2 Control de l'API S.4.1–S.4.5 Normes o materials de referència S.5 Sistema de tancament de contenidors S.6 Estabilitat S.7.1–S.7.3 És responsabilitat del sol·licitant garantir que l'APIMF complet (i.e. tant la part oberta del sol·licitant com la part restringida del fabricant de l'API) és subministrat a NAFDAC directament pel fabricant de l'API i que el sol·licitant tingui accés a la informació rellevant de l'APIMF sobre la fabricació actual de l'API. S'ha de proporcionar una còpia de la carta d'accés al mòdul de PD 1. Els titulars d'APIMF poden utilitzar la guia proporcionada per a l'opopcióquot;Detalls complets al PD" per preparar les seccions rellevants de les parts obertes i restringides dels seus APIMF.. També s'ha de fer referència a les directrius de l'APIMF a la Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 948, Annex 4 (4). Option 4: Detalls complets a la informació de la PD sobre les seS.1 Informació generalfarmacèutics 3.2.S, incloent tots els detalls de la química, manufacturing process, controls de qualitat durant la fabricació i validació del procés per a l'API, s'ha de presentar al PD tal com es descriu a les seccions posteriors d'aquestes directrius. El QOS-PD s'ha de completar segons la secció 3.1 d'aquestes directrius. 3.2. S.1 General Information (name, manufacturer) 3.2. S.1.1 Nomenclatura (name, manufacturer) S'ha de proporcionar informació sobre la nomenclatura de la substància farmacèutica. For example: • Nom comú internacional recomanat (POSTA); • Nom compendial si escau; • Nom químic(s); • Codi de l'empresa o del laboratori; • Un altre nom no propi(s), e.g., nom nacional, Nom adoptat dels Estats Units (USEN), Nom japonès acceptat (GEN); Nom aprovat britànic (PROHIBICIÓ), i Servei de resums químics (CAS) número de registre. Els noms químics enumerats han de ser coherents amb els que apareixen a la literatura científica i els que apareixen a la informació d'etiquetatge del producte. (e.g. en el resum de les característiques del producte (SmPC) i el prospecte, també conegut com a fulletó informatiu del pacient (PIL)). Quan hi ha diversos noms, s'ha d'indicar el nom preferit. 3.2. S.1.2 Estructura (name, manufacturer) La fórmula estructural, inclosa l'estereoquímica relativa i absoluta, la fórmula molecular, i s'ha de proporcionar la massa molecular relativa. Aquesta informació ha de ser coherent amb la proporcionada a l'apartat 3.2. S.1.1. per als API existents com a sals també s'ha de proporcionar la massa molecular de la base o àcid lliure. 3.2. S.1.3 Propietats generals (name, manufacturer) L'estructura, fórmula molecular, S'especifiquen el pes molecular i la fórmula estructural. S'identifiquen els centres quirals si n'hi ha. Aquesta informació es pot utilitzar per desenvolupar les especificacions, en la formulació de FPP i en les proves amb finalitats d'alliberament i estabilitat. S'han de discutir les propietats físiques i químiques de l'API, inclosa la descripció física, solubilitats en dissolvents comuns (e.g. aigua, alcohols, dichloromethane and acetone), Perfil quantitatiu de solubilitat del pH aquós (e.g. pH 1.2–6.8, dosi/volum de solubilitat), polymorphism, Valors de pH i pKa, ultraviolet (UV) màxims d'absorció i absorció molar, melting point, índex de refracció (per un líquid), higroscopicitat i coeficient de partició (vegeu la taula a la QOS-PD). Aquesta llista no pretén ser exhaustiva sinó que proporciona una indicació sobre el tipus d'informació que es podria incloure. Algunes de les propietats més rellevants que cal tenir en compte per a les API es discuteixen a continuació amb més detall. Descripció física La descripció física ha d'incloure l'aspecte, color i estat físic. Les formes sòlides s'han d'identificar com a cristal·lines o amorfes (vegeu 3.2.S.3.1 per obtenir més informació sobre les formes sòlides de l'API). Solubilitats i perfil de solubilitat quantitativa del pH aquós S'ha de proporcionar el següent per a totes les opcions per a la presentació de dades de l'APalcohols ddiclorometà i acetonatats en diversos dissolvents comuns (e.g. a l'amgua, alcohols, dichloromethane and acetone). Les solubilitats en el rang de pH fisiològic (pH 1.2–6.8) en diversos medis tamponats s'han de proporcionar en mg/ml. Si aquesta informació no està disponible (e.g. a partir de referències bibliogràfiques), s'hauria de generar internament. For solid oral dosage forms, la dosi/volum de solubilitat s'ha de proporcionar tal com es determina segons la fórmula: Força de dosificació més gran (mg) Dosi/volum de solubilitat = La concentració mínima del fàrmac (mg/ml) * * corresponent pH 1,2-6,8itat més baixa determinada en el rang de pH fisiològic (pH 1.2–6.8) i temperatura (37 ± 0.5 °C). Segons el Sistema de Classificació Biofarmacèutica (BCS), altament soluble (o altament soluble en aigua) Els API són aquells amb un volum de dosi/solubilitat de ≤ 250 ml. For example, el compost A té com a solubilitat més baixa a 37 ± 0,5 °C, 1.0 mg/ml a pH 6.8 i està disponible a 100 mg, 200 mg i 400 mg de forces. Aquest API no es consideraria un API altament soluble de BCS ja que el seu volum de dosi/solubilitat és superior a 250 ml (400 mg/ml0 mg/ml = 400 ml). Polimorfisme Tal com es recomana al document CTD-Q Preguntes i respostes/problemes d'ubicació (5) la llista següent explica on s'han d'ubicar les dades específiques al PD: ■ La forma polimòrfica(s) presents a l'API proposada s'han d'enumerar a la secció 3.2. S.1.3. ■ La descripció del procés de fabricació i els controls del procés (3.2.S.2.2) hauria d'indicar quina forma polimòrfica es fabrica, where relevant. ■ Les referències bibliogràfiques o els estudis realitzats per identificar les possibles formes polimòrfiques de l'API, incloent els resultats de l'estudi, s'ha de proporcionar a l'apartat 3.2. S.3.1. ■ Si s'ha de definir o limitar una forma polimòrfica (e.g. per a API que no són BCS altament solubles i/o on el polimorfisme s'ha identificat com un problema), els detalls s'han d'incloure a 3.2.S.4.1– 3.2. S.4.5. S'inclou informació addicional a les seccions de referència d'aquestes directrius. S.2 Fabricació mida de partícules Tal com es recomana al document CTD-Q Preguntes i respostes/problemes d'ubicació (5), els estudis realitzats per determinar la distribució de la mida de partícules de l'API s'han de proporcionar a la secció 3.2.S.3.1. (consulteu aquesta secció d'aquestes directrius per obtenir informació addicional). Informació de la literatura Les dades de suport i els resultats d'estudis específics o de literatura publicada es poden incloure dins o adjuntar-hi aquesta secció. Consulteu les directrius de l'ICH: Q6A i Q6B 3.2. S.2 Manufacture (name, manufacturer) 3.2. S.2.1 Fabricant(s) (name, manufacturer) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, etiquetatge, Les proves i l'emmagatzematge de l'API s'han d'enumerar. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. fresat de l'API) this should be clearly indicated. The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of the production or manufacturing site(s) involved (including block(s) i unitats(s)), rather than the administrative offices. Número de telèfon(s), Número de fax(s) i adreça de correu electrònic (es) should be provided. S'ha de proporcionar una autorització de fabricació vàlida per a la producció d'API. Si està disponible, s'ha d'aportar un certificat de compliment de les BPF al PD del mòdul 1. 3.2. S.2.2 Descripció del procés de fabricació i controls del procés (name, Manufacturer)Per exempleció del procés de fabricació de l'API representa el compromís del sol·licitant per a la fabricació de l'API. S'ha de proporcionar informació per descriure adequadament el procés de fabricació i els controls del procés. For example: Diagrama de flux del procés sintètic(es) s'ha de proporcionar que inclogui fórmules moleculars, pesos, rangs de rendiment, Estructures químiques de les matèries primeres, intermediates, reactius i API que reflecteixen l'estereoquímica, i identifica les condicions de funcionament i els dissolvents. S'ha de presentar una narrativa seqüencial del procés de fabricació. La narració ha d'incloure, for example, quantitats de matèries primeres, solvents, catalitzadors i reactius que reflecteixen l'escala de lot representativa per a la fabricació comercial, identificació dels passos crítics, controls de processos, equips i condicions de funcionament (e.g. temperature, pressió, pH, i el temps). Els processos alternatius s'han d'explicar i descriure amb el mateix nivell de detall que el procés primari. S'han d'identificar i justificar els passos de reprocessament. Qualsevol dada que doni suport a aquesta justificació s'ha de fer referència o arxivar a 3.2.S.2.5. Where the APIMF procedure is used, es pot indicar una referència creuada a la part restringida de l'APIMF per a la informació confidencial. En aquest cas, si es presenta informació detallada a la part restringida, la informació a proporcionar per a aquest apartat de la PD inclou un diagrama de flux (incloent estructures moleculars i tots els reactius i dissolvents) i un breu esquema del procés de fabricació, amb especial èmfasi en els passos finals, inclosos els procediments de purificació. However, per a API estèrils, Les dades de validació completes sobre el procés d'esterilització s'han de proporcionar a la part oberta (en els casos en què no hi hagi més esterilització del producte final). The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. Tal com es discuteix a la sèrie d'informes tècnics de l'ICH Q7 i de l'OMS, No. 957, Annex 2, el punt en què el material de partida API s'introdueix al procés de fabricació és el punt de partida per a l'aplicació dels requisits de GMP. El propi material de partida de l'API ha de ser proposat i la seva elecció justificada pel fabricant i acceptada com a tal pels avaluadors.. El material de partida de l'API s'ha de proposar tenint en compte la complexitat de la molècula, la proximitat del material de partida de l'API a l'API final, la disponibilitat del material de partida de l'API com a producte químic comercial i els controls de qualitat aplicats al material de partida de l'API. Aquesta justificació s'ha de documentar a l'expedient i estar disponible per a la seva revisió pels inspectors de GMP de NAFDAC. En situacions en què el material de partida de l'API és una molècula complexa i només un nombre mínim de passos sintètics des de l'API final, s'hauria de proposar una altra molècula anomenada material de partida per a la síntesi i la seva elecció justificada pel sol·licitant. El material de partida per a la síntesi defineix el punt de partida en el procés de fabricació d'una API que es descrigui en una aplicació. El sol·licitant ha de proposar i justificar quines substàncies s'han de considerar com a materials de partida per a la síntesi (vegeu la secció 3.2.S.2.3 per obtenir més informació). En el cas en què el precursor de l'API s'obté per fermentació, o sigui d'origen vegetal o animal, aquesta molècula es pot considerar el material de partida de l'API independentment de la complexitat. Es pot acceptar una síntesi d'un sol pas en casos excepcionals, for example, on el material de partida de l'API està cobert per un CEP, o quan el material de partida de l'API sigui un API acceptat mitjançant l'APIMF o el procediment de prequalificació de l'API dins de la Prequalificació de Medicaments Programada de l'OMS, o quan l'estructura de l'API és tan simple que es pot justificar una síntesi d'un sol pas, e.g. etambutol o etionamida. A més de la descripció detallada del procés de fabricació segons ICH M4Q, la recuperació de materials, if any, s'han de descriure detalladament amb el pas en què s'introdueixen en el procés. Les operacions de recuperació s'han de controlar adequadament de manera que els nivells d'impureses no augmentin amb el temps. Per a la recuperació de dissolvents, S'ha de descriure qualsevol procés per millorar la qualitat del dissolvent recuperat. Pel que fa al reciclatge de filtrats (licors mares) per obtenir segones collites, S'ha de disposar d'informació sobre els temps màxims de conservació dels licors mare i el nombre màxim de vegades que es pot reciclar el material. S'han de proporcionar dades sobre els nivells d'impureses per justificar el reciclatge dels filtrats. Quan hi ha diversos llocs de fabricació utilitzats per un fabricant d'API, s'ha de proporcionar una llista completa en forma de taula que comparen els processos a cadascun dels llocs i destaqui les diferències. Tots els dissolvents utilitzats en la fabricació (inclosa l'etapa de purificació i/o cristal·lització(s)) s'han d'identificar clarament. Els dissolvents utilitzats en els passos finals han de ser d'alta puresa. No es recomana l'ús de dissolvents recuperats en els passos finals de purificació i/o cristal·lització; however, el seu ús es pot justificar amb la presentació de dades suficients que demostrin que els dissolvents recuperats compleixen els estàndards adequats tal com s'indica a la ICH Q7. On s'han identificat formes polimòrfiques o amorfes, s'ha d'indicar la forma resultant de la síntesi. On la mida de les partícules es considera un atribut crític (vegeu 3.2.S.3.1 per a més detalls) el mètode de reducció de la mida de les partícules(s) (e.g. fresat o micronització) s'hauria de descriure. S'ha de justificar l'ús de processos de fabricació alternatius. Els processos alternatius s'han d'explicar amb el mateix nivell de detall que el procés primari. S'ha de demostrar que els lots obtinguts pels processos alternatius tenen el mateix perfil d'impureses que els obtinguts pel procés principal. Si el perfil d'impureses obtingut és diferent, s'ha de demostrar que és acceptable d'acord amb els requisits descrits a S.3.2.. És acceptable proporcionar informació sobre la fabricació a escala pilot, sempre que sigui representatiu de l'escala de producció i l'ampliació s'informa immediatament a NAFDAC d'acord amb els requisits de les directrius de variació de NAFDAC. 3.2. S.2.3 Control dels materials (name, manufacturer) Materials utilitzats en la fabricació de l'API (e.g. matèries primeres, starting materials, solvents, reagents, catalitzadors) s'han d'enumerar identificant on s'utilitza cada material en el procés. S'ha de pEls requisits següents s'apliquen a la quarta opció per enviar informació de l'APIpoon es proporcionen tots els detalls a l'expedientials compleixen les normes adequades per al seu ús previst, as appropriate (details in 3.2.A.2). Where the APIMF procedure is used, una referdncia creuada a la part restringida de l'APIMF es considera suficient per a aquest apartat. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. El material de partida de l'API ha d'estar totalment caracteritzat i proposar i justificar les especificacions adequades, including, at a minimum, control de la identitat, assay, contingut d'impureses i qualsevol altre atribut crític del material. Per a cada material de partida API, el nom i l'adreça del lloc de fabricació(s) of the manufacturer(s) s'ha d'indicar. S'ha de proporcionar una breu descripció de la preparació del material de partida de l'API per a cada fabricant, inclosos els dissolvents, catalitzadors i reactius utilitzats. S'ha de proposar un únic conjunt d'especificacions per al material de partida que s'aplica al material de totes les fonts. Qualsevol canvi futur als fabricants de materials de partida de l'API, S'ha de notificar el mode de preparació o les especificacions. Com s'indica a la secció 3.2.S.2, hi ha ocasions en què també pot ser necessari definir un material de partida per a la síntesi.. In general, el material de partida per a la síntesi descrit a la PD hauria: a) ser un precursor sintètic d'un o més passos de síntesi abans de l'intermedi API final. Àcids, bases, sals, èsters i derivats similars de l'API, així com el company de raça d'un únic enantiòmer API, no es consideren intermedis finals; b) estar ben caracteritzat, substància aïllada i purificada amb la seva estructura totalment dilucidada, inclosa la seva estereoquímica (when applicable); c) tenir especificacions ben definides que inclouen, entre d'altres, una o més proves d'identitat específiques i proves i límits per a l'assaig i especificats, impureses no especificades i totals; d) s'incorporarà com un fragment estructural significatiu a l'estructura de l'API. Còpies de les especificacions dels materials utilitzats en lareactiusi, extracció, Els passos d'aïllament i purificació s'han de proporcionar a la PD, incloent materials de partida, reagents, solvents, catalitzadors i materials recuperats. S'ha de confirmar que les especificacions s'apliquen als materials utilitzats a cada lloc de fabricació. S'ha de presentar un certificat d'anàlisi del material de partida per a la síntesi. S'ha de proporcionar un resum de la informació sobre els materials de partida al QOS-PD. S'ha de considerar i discutir el transport d'impureses dels materials de partida per a la síntesi a l'API final. S'ha de presentar una carta de certificació que confirmi que l'API i els materials de partida i reactius utilitzats per fabricar l'API no tenen risc de transmetre agents d'encefalopaties espongiformes animals.. Quan estigui disponible, un CEP que demostri el compliment de les recomanacions sobre l'encefalopatia espongiforme transmissible (TSE) should be provided. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.4 Controls de passos crítics i intermedis (name, manufacturer) Critical steps: Proves i criteris d'acceptació (amb la justificació que inclou dades experimentals) realitzat en els passos crítics identificats a 3.2.S.2.2 del procés de fabricació per garantir que el procés està controlat.. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD, amb l'excepció de la informació que també sigui rellevant per al sol·licitant. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. S'han d'identificar els passos crítics. Aquests poden incloure: passos en què s'eliminen o s'introdueixen impureses importants; passos que introdueixen un element estructural molecular essencial com un centre quiral o que donen lloc a una transformació química important; passos que tenen un impacte en les propietats d'estat sòlid i l'homogeneïtat de l'API que poden ser rellevants per al seu ús en formes de dosificació sòlides. S'han de proporcionar especificacions per a intermedis aïllats i han d'incloure proves i criteris d'acceptació per a la identitat, puresa i assaig, where applicable. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.5 Validació i/o avaluació del procés (name, manufacturer) S'han d'incloure estudis de validació i/o avaluació de processos per al processament i esterilitzaciS.3 Caracteritzacióthe APIMF procedure is used, a cross-reference to the RestriEls requisits següents s'apliquen a la quarta opció d'enviament d'informació de l'API on es proporcionen tots els detalls a l'expedientsubmission of API information where full details are provided in the dossier. S'espera que els processos de fabricació de totes les API estiguin correctament controlats. Si l'API es prepara com a estèril, s'ha de proporcionar una descripció completa dels mètodes de processament i/o esterilització asèptics.. També s'ha de proporcioOn s'utilitza el procediment APIMF utilitzats per mantenir l'esterilitat de l'API durant l'emmagatzematge i el transport. Els processos alternatius s'han de justificar i descriure (vegeu la guia a 3.2.S.2.2 per al nivell de detall esperat). 3.2. S.2.6 Desenvolupament del procés de fabricació (name, manufacturer) S'ha de proporcionar una descripció i una discussió dels canvis significatius fets al procés de fabricació i/o al lloc de fabricació de l'API utilitzat per produir biodisponibilitat comparativa o bioexempció., augmentar proporcionalment, piuna referència creuada a la part restringida de l'APIMF es considera suficient per a aquest apartat de la PDs a la secció 3.2. S.4.4. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered suultravioladar this section of the PD. 3.2. S.3 Characterization (name, manufacturer) 3.2. S.3.1 Elucidació de l'estructura i altres característiques (name, manufacturer) Confirmació de l'estructura basada en, e.g. s'han de proporcionar anàlisis de ruta sintètica i espectrals. Informació com ara el potencial d'isomeria, la identificació de l'estereoquímica, o també s'ha d'incloure la possibilitat de formar polimorfs. Elucidació de l'estructura El PD ha d'incloure l'assegurament de la qualitat (QA) còpies compulsades dels espectres, assignacions màximes i una interpretació detallada de les dades dels estudis realitzats per dilucidar i/o confirmar l'estructura de l'API. El QOS-PD ha d'incloure una llista dels estudis realitzats i una conclusió dels estudis (e.g. si els resultats donen suport a l'estructura proposada). Per a API que no es descriuen en una farmacopea reconeguda oficialment, els estudis realitzats per dilucidar i/o confirmar l'estructura química inclouen normalment l'anàlisi elemental, infrarojos (IR), ultraviolet (UV), ressonància magnètica nuclear (RMN) i espectres de masses (MS) studies. Altres proves podrien incloure la difracció de raigs X en pols (XRPD) i calorimetria d'exploració diferencial (DSC). Per a les API que es descriuen en una farmacopea reconeguda oficialment, en general n'hi ha prou amb proporcionar còpies de l'espectre IR de l'API de cadascun dels fabricants proposats.(s) s'executa simultàniament amb un estàndard de referència de farmacopea reconegut oficialment. Vegeu la secció 3.2.S.5 per obtenir detalls sobre estàndards o materials de referència acceptables. Isomeria/estereoquímica Quan un API és quiral, s'ha d'especificar si s'han utilitzat estereoisòmers específics o una barreja d'estereoisòmers en els bioestudis comparatius., i s'ha de donar informació sobre l'estereoisòmer de l'API que s'ha d'utilitzar en el FPP. On existeix el potencial d'estereoisomeria, s'hauria d'incloure una discussió sobre els possibles isòmers que poden resultar del procés de fabricació i els passos on es va introduir la quiralitat.. S'ha d'establir la idèntica composició isomèrica de l'API a la de l'API en el producte comparador.. S'ha de proporcionar informació sobre les propietats físiques i químiques de la mescla isomèrica o de l'enantiòmer únic, as appropriate. L'especificació de l'API hauria d'incloure una prova per garantir la identitat i la puresa isomèriques. El potencial d'interconversió dels isòmers en la mescla isomèrica, o la racemització de l'enantiòmer únic s'hauria de discutir. Quan es reclama un únic enantiòmer de l'API per a API no farmacopees, S'ha d'aportar una prova inequívoca de la configuració absoluta dels centres asimètrics, com el determinat per raigs X d'un sol cristall. Si, basat en l'estructura de l'API, no hi ha un potencial d'estereoisomeria, n'hi ha prou amb incloure una declaració en aquest sentit. Polimorfisme Moltes API poden existir en diferents formes físiques en estat sòlid. El polimorfisme es caracteritza com la capacitat d'un API d'existir com dues o més fases cristal·lines que tenen diferents disposicions i/o conformacions de les molècules de la xarxa cristal·lina.. Els sòlids amorfs consisteixen en disposicions desordenades de molècules i no posseeixen una xarxa cristal·lina distingible.. Els solvats són formes cristal·lines que contenen quantitats estequiomètriques o no estequiomètriques d'un dissolvent. Si el dissolvent incorporat és aigua, els solvats també es coneixen com a hidrats. Les formes polimòrfiques d'un mateix compost químic difereixen en l'estructura interna d'estat sòlid i, therefore, poden tenir diferents propietats físiques i químiques, inclòs l'embalatge, termodinàmica, espectroscòpica, cinètica, propietats interfacials i mecàniques. Aquestes propietats poden tenir un impacte directe en la processabilitat de l'API, fabricabilitat del producte farmacèutic i qualitat i rendiment del producte, inclosa l'estabilitat, dissolució i biodisponibilitat. L'aparició o desaparició inesperada d'una forma polimòrfica pot provocar greus conseqüències farmacèutiques.. S'espera que els sol·licitants que tinguin la intenció de registrar productes amb NAFDAC i fabricants d'API tinguin un coneixement adequat sobre el polimorfisme de les API utilitzades i/o produïdes.. La informació sobre el polimorfisme pot provenir de la literatura científica, patents, compendis o altres referències per determinar si el polimorfisme és una preocupació, e.g. per a API que no són BCS altament solubles. En absència de dades publicades per a API que no són BSC altament solubles, El cribratge polimòrfic serà necessari per determinar si l'API pot existir en més d'una forma cristal·lina. El cribratge polimòrfic s'aconsegueix generalment mitjançant estudis de cristal·lització utilitzant diferents dissolvents i condicions. Es poden utilitzar diversos mètodes per caracteritzar les formes polimòrfiques d'una API. La demostració d'una estructura no equivDSCnt per difracció de raigs X d'un sol cristall es considera actualment com l'evidència definitiva del polimorfisme.. XRPD també es pot utilitzar per proporcionar una prova inequívoca del polimorfisme. Altres mètodes, inclosa la microscòpia, anàlisi tèrmica (e.g. DSC, anàlisi tèrmica gravimètrica i microscòpia en fase calenta) i espectroscòpia (e.g. IR, Raman, i ressonància magnètica nuclear d'estat sòlid (ssNMR)) són útils per caracteritzar més les formes polimòrfiques. On el polimorfisme és una preocupació, els sol·licitants o fabricants d'API han de demostrar que un mètode adequat, capaç de distingir diferents polimorfs, està disponible per a ells. Arbre de decisions 4 d'ICH Q6A es pot utilitzar quan el cribratge sigui necessari i 4(2) es pot utiliS.2.2per investigar si diferents formes polimòrfiques tenen propietats diferents que poden afectar el rendiment, biodisponibilitat i estabilitat de la FPP i decidir si s'ha de controlar un polimorf preferit a l'alliberament i a l'emmagatzematge de l'API. On hi ha un polimorf preferit, Els criteris d'acceptació s'han d'incorporar a l'especificació de l'API per garantir l'equivalència polimòrfica del material comercial i la dels lots d'API utilitzats en els estudis comparatius de biodisponibilitat o de bioexempció.. S'ha de proporcionar la caracterització polimòrfica dels lots d'API utilitzats en estudis comparatius de biodisponibilitat o bioexempció mitjançant els mètodes esmentats anteriorment.. S'ha de demostrar que el mètode utilitzat per controlar la forma polimòrfica és específic per a la forma preferida. El polimorfisme també pot incloure productes de solvació o hidratació (també coneguts com pseudo polimorfs). Si l'API s'utilitza en forma solvatada, s'ha de proporcionar la següent informació: ■ Especificacions per a l'API sense dissolvents a 3.2.S.2.4, si aquest compost és un precursor sintètic; ■ Especificacions per a l'API solvatat, inclosos els límits adequats sobre la relació de pes entre l'API i el dissolvent (amb dades per donar suport als límits proposats); ■ una descripció del mètode utilitzat per preparar el solvat en 3.2. S.2.2. Distribució de la mida de partícules Per a API que no són BCS altament solubles continguts en FPP sòlids, o FPP líquids que contenen API no dissolts, la distribució de la mida de partícules del material pot tenir un efecte sobre el comportament in vitro i/o in vivo de la FPP. La distribució de la mida de les partícules també pot ser important en el rendiment de la forma de dosificació (e.g. lliurament de productes per inhalació), aconseguint uniformitat de contingut en pastilles de dosis baixes (e.g. 2 mg or less), suavitat desitjada en preparacions oftàlmiques i estabilitat de les suspensions. Si la distribució de la mida de les partícules és un paràmetre important (e.g. com en els casos anteriors), s'han de proporcionar els resultats d'una investigació de diversos lots de l'API, inclosa la caracterització del lot (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Les especificacions de l'API haurien d'incloure controls sobre la distribució de la mida de les partícules per garantir la coherència amb el material del lot (es) utilitzat en els estudis comparatius de biodisponibilitat i bioexempció (e.g. límits per a d10, d50 i d90). Els criteris s'han d'establir estadísticament, basat en la desviació estàndard dels resultats de les proves dels estudis esmentats anteriorment. L'exemple següent es proporciona amb finalitats il·lustratives com a possibles criteris d'acceptació dels límits de distribució de la mida de partícules: ▪ d10 no més de (NMT) 10% de volum total inferior a X µm; ▪ d50 XX µm–XXX µm; ▪ D90 no inferior a (NLT) 90% de volum total inferior a XXXX µm. Es poden considerar acceptables altres controls sobre la distribució de la mida de les partícules, si es justifica científicament. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.3.2 Impureses (name, manufacturer) S'ha de proporcionar informació sobre les impureses. Detalls sobre els principis per al control d'impureses (e.g. reporting, identification and qualification) es descriuen a l'ICH Q3A, Directrius sobre impureses Q3B i Q3C (10–12). A continuació es descriu informació addicional sobre alguns dels elements tractats a les directrius de l'ICH. Independena més es reclama un estàndard de farmacopea, s'ha de discutir les impureses potencials i reals que sorgeixen de la síntesi, fabricació o degradació de l'API. Això hauria de cobrir els materials de partida, by-products, intermediates, impureses quirals i productes de degradació i hauria d'incloure els noms químics, estructures i orígens de les impureses. La discussió sobre les API de la farmacopea no s'ha de limitar a les impureses especificades a la monografia de l'API. Les taules de la plantilla QOS-PD s'han d'utilitzar per resumir la informació sobre les impureses relacionades amb l'API i amb el procés.. A la QOSPD, el terme "origen" fa referència a com i on es va introduir la impuresa (e.g. “Intermedi sintètic de Step 4 de la síntesi” o “Posible subproducte a causa de la reordenació de Step 6 de la síntesi”). També s'ha d'indicar si la impuresa és un metabòlit de l'API. Els llindars de l'ICH per a la notificació, identification (s'utilitza per establir el límit d'impureses individuals desconegudes) i la qualificació es determinen en funció de l'exposició potencial a la impuresa, e.g. amb la dosi màxima diària (MDD) de l'API. Per a API disponibles en múltiples formes de dosificació i concentracions amb diferents valors de MDD, és imprescindible que es tinguin en compte els llindars i els controls corresponents per a cadascuna de les presentacions per garantir que s'han abordat els riscos que plantegen les impureses.. Això s'aconsegueix normalment utilitzant el MDD diari de potencial més alt, en lloc de la dosi de manteniment. Per als productes parenterals, també s'ha d'incloure la dosi màxima horària de l'API. Es reconeix que les API d'origen semisintètic no entren dins de l'abast de les directrius sobre impureses de l'ICH.. However, depenent de la naturalesa de l'API i de l'exteinformess identificació i qualificació els principis relatius al control de les impureses (e.g. reporting, identification and qualification) es podria ampliar per aplicar-se a API d'origen semisintètic. As an illustrative example, un API la molècula precursora del qual es va derivar d'un procés de fermentació o d'un producte natural d'origen vegetal o animal, que posteriorment ha sofert diverses reaccions de modificació química, generalment entraria dins de l'abast de les directrius sobre impureses de l'ICH, mentre que un API l'únic pas químic del qual era la formació d'una sal a partir d'un producte de fermentació generalment no ho faria. S'entén que hi ha una certa latitud per a aquests tipus d'API. Identificació d'impureses Les farmacopees reconeixen que els API es poden obtenir de diverses fonts i, per tant, poden contenir impureses no considerades durant el desenvolupament de la monografia.. Furthermore, un canvi en la producció o la font pot donar lloc a impureses addicionals que no estan controlades adequadament per la monografia oficial del compendi. Com a resultat, cada PD s'avalua de manera NMTependent per considerar les impureses potencials que poden sorgir de la ruta proposada(s) de síntesi. Per aquests motius, els límits ICH per a impureses no especificades (e.g. NMT 0.10% or 1.0 mg per ingesta diària (el que sigui més baix) per a les API que tenen un MDD ≤ 2 g/dia) generalment són recomanables, més estudis límits generals per a impureses no especificades que poden aparèixer a la monografia oficial del compendi, que potencialment podria ser superior al límit ICH aplicable. Qualificació de les impureses S'han de consultar les directrius intermedise l'ICH per obtenir opcions sobre la qualificació d'impureses. El límit especificat per a una impuresa identificada en una farmacopea reconeguda oficialment es considera generalment qualificat.. La següent és una opció addicional per a la qualificació d'impureses en les API existents: El límit d'una impuresa present en una API existent es pot acceptar comparant els resultats de les proves d'impmaterials de partidaen a l'API existent amb els observats en un producte innovador utilitzant el mateix, procediment analític indicador d'estabilitat (e.g. comparativa (cromatografia líquida d'alt rendiment (HPLC) studies). Si no hi ha mostres del producte innovador disponibles, el perfil d'impureses també es pot comparar amb un FPP prequalificat diferent amb la mateixa via d'administració i característiques similars (e.g. pastilla versus càpsula). Es recomana que els estudis es facin amb mostres comparables (e.g. mostres de la mateixa edat) per obtenir una comparació significativa dels perfils d'impureses. Els nivells d'impureses generats a partir d'estudis en condicions d'emmagatzematge accelerats o d'estrès de l'innovador o FPP prequalificat no es consideren acceptables/qualificats.. Una impuresa especificada present a l'API existent es considera qualificada si la quantitat de la impuresa a l'API existent reflecteix els nivells observats a l'FPP innovador o prequalificat.. Bases persubproductesls criteris d'acceptació S'han de proporcionar les bases per establir els criteris d'acceptació de les impureses. Això s'estableix tenint en compte els llindars d'identificació i qualificació de les impureses relacionades amb l'API (e.g. starting materials, by-products, intermediates, impureses quirals o productes de degradació) i els límits de concentració d'impureses relacionades amb el procés (e.g. dissolvents residuals) d'acord amb les directrius ICH aplicables (e.g. Q3A, Q3C). El nivell qualificat s'ha de considerar com el límit màxim permès. However, Els límits que són considerablement més amplis que la capacitat real del procés de fabricació generalment es desaconsellan. Per aquesta raó, els criteris d'acceptació també s'estableixen tenint en compte els nivells reals d'impureses que es troben en diversos lots de l'API de cada fabricant., incloent els nivells trobats en els lots utilitzats per als estudis comparatius de biodisponibilitat o bioexempció. En informar els resultats de les proves quantitatives, s'han de proporcionar els resultats numèrics reals en lloc d'afirmacions vagues com "dins dels límits" o "d'acord". En els casos en què s'hagi provat un gran nombre de lots, és acceptable resumir els resultats de tots els lots provats amb una sèrie de resultats analítics. Si hi ha impureses identificades especificades en una monografia de compendi oficial que no estan controlades pel procediment analític intern de rutina proposat, s'ha de justificar la seva exclusió de les anàlisis rutinàries (e.g. “Impureses D, E i F figuren a la Farmacopea Internacional (Ph.Int.) Les monografies no són impureses potencials de la ruta de síntesi proposada utilitzada pel fabricant X"). Si no es pot proporcionar una justificació acceptable, s'ha de demostrar que el mètode intern rutinari és capaç de separar i detectar les impureses especificades a la monografia oficial del compendi a un nivell acceptable. (e.g. 0.10%). Si aquesta demostració no es pot realitzar, s'ha de fer un estudi únic aplicant el mètode de la farmacopea a diversos lots recents per demostrar l'absència de les impureses enumerades a la farmacopea.. dissolvent classe II(s) utilitzat abans de l'últim pas del procés de fabricació pot estar exempt del control rutinari a les especificacions de l'API si es proporciona una justificació adequada. Presentació de resultats que demostrin menys de 10% del límit ICH Q3C (opció I) del dissolvent(s) en tres lots consecutius a escala de producció o sis lots consecutius a escala pilot de l'API o un intermedi adequat es consideraria una justificació acceptable. Els dissolvents de l'últim pas utilitzats en el procés sempre s'han de controlar habitualment a l'API final. Per obtenir informació sobre els límits acceptables de dissolvents residuals, consulteu ICH Q3C. El límit de residus de trimetilamina (TE) és tampoc 320 ppm sobre la base de l'opció ICH Q3C I o 3.2 mg/dia sobre la base de l'exposició diària permesa (PDE). L'absència de conegut, impureses altament tòxiques establertes (genotòxics) s'hauria de discutir l'ús en el procés o format com a subproducte i s'han de proposar límits adequats. Els límits s'han de justificar mitjançant una referència adequada a les orientacions disponibles (e.g. EMEA/CHMP/QWP/ 251344/2006 (13) o Guia per a la indústria de la USFDA. Impureses genotòxiques i cancerígenes en substàncies i productes farmacèutics, enfocaments recomanats) o proporcionant dades de seguretat experimentals o dades publicades en revistes revisades per parells. Els residus de catalitzadors metàl·lics utilitzats en el procés de fabricació i que es determina que estan presents en lots d'API s'han de controlar en les especificacions. Aquest requisit no s'aplica als metalls que són components deliberats de la substància farmacèutica (com un contraió d'una sal) o metalls que s'utilitzen com a excipient farmacèutic a la FPP (e.g. un pigment d'òxid de ferro). La directriu sobre els límits d'especificació per a residus de catalitzadors metàl·lics o reactius metàl·lics (EMEA / CHMP / SWP / 4446/2000) o qualsevol enfocament equivalent es pot utilitzar per abordar aquest problema. Normalment, el requisit no s'aplica als contaminants metàl·lics estranys que s'aborden més adequadament per GMP, bones pràctiques de distribució (PIB) o qualsevol altra disposició de qualitat rellevant, com ara la prova de metalls pesants en monografies de farmacopees reconegudes que cobreixen la contaminació per metalls originada en equips de fabricació i el medi ambient.. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C. 3.2. S.4 Control de l'API (name, manufacturer) 3.2. S.4.1 Especificació (name, manufacturer) S'ha de proporcionar l'especificació de l'API. As defined in ICH’s Q6A guideline (6), a specification is: ''Una llista de proves, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. ‘Conformance to specifications’ means that the API and/or FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Les especificacions són estàndards de qualitat crítics que són proposats i justificats pel fabricant i aprovats per les autoritats reguladores.'' Còpies de les especificacions de l'API., dated and signed by authorized personnel (e.g. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD, incloent les especificacions de cada fabricant d'API, així com les del fabricant de FPP. L'especificació de l'API del fabricant de FPP s'ha de resumir segons la taula de la plantilla QOS-PD sota els encapçalaments: proves, acceptance criteria and analytical procedures (inclosos els tipus, sources and versions for the methods). ▪ La norma declarada pel sol·licitant podria ser una norma de compendia reconeguda oficialment (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. ▪ El número de referència i la versió de l'especificació (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. ▪ Per als procediments analítics, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV, HPLC o difracció làser), the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP o interna) and the version (e.g. code number/version/date) should be provided for version control purposes. En els casos en què hi ha més d'un fabricant d'API, les especificacions de l'API del fabricant FPP haurien de ser un únic conjunt compilat d'especificacions idèntiques per a cada fabricant. És acceptable establir a l'especificació més d'un criteri d'acceptació i/o mètode analític per a un sol paràmetre amb la menció "per a API del fabricant A". (e.g. en el cas de dissolvents residuals). Qualsevol prova no rutinària s'ha d'identificar clarament com a tal i justificar-se juntament amb la proposta sobre la freqüència de les proves no rutinàries.. La directriu ICH Q6A (6) exposa recomanacions per a una sèrie de proves i criteris universals i específics per a les API. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C i farmacopees reconegudes oficialment. 3.2. S.4.2 Procediments analítics (name, manufacturer) S'han de proporcionar els procediments analítics utilitzats per provar l'API. Còpies dels procediments analítics interns utilitzats per generar els resultats de les proves proporcionats a la PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer, should be provided. Llevat que es modifiqui, no és necessari aportar còpies dels procediments analítics de compendis reconeguts oficialment. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. Mètodes d'assaig/impuresa HPLC, cromatografia de gasos (GC) mètodes) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Aquestes taules s'han d'utilitzar per resumir els procediments analítics interns del fabricant de FPP per a la determinació dels dissolvents residuals., assay and purity of the API, a l'apartat 2.3.S.4.2 de la QOS-PD. Altres mètodes utilitzats per generar dades d'assaig i puresa al PD es poden resumir a 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. No cal resumir els mètodes de compendi oficialment reconeguts tret que s'hagin fet modificacions. Tot i que l'HPLC es considera normalment el mètode escollit per determinar les impureses relacionades amb l'API, altres mètodes cromatogràfics com ara GC i cromatografia de capa fina (TLC) també es pot utilitzar si es valida adequadament. Per a la determinació de substàncies relacionades, Els estàndards de referència normalment haurien d'estar disponibles per a cadascuna de les impureses identificades, especialment aquells coneguts per ser tòxics i la concentració de les impureses s'hauria de quantificar en funció dels seus propis estàndards de referència. Els estàndards d'impureses es poden obtenir a partir de farmacopees (impureses individuals o mescles de resolució), de fonts comercials o preparats a casa. Es considera acceptable utilitzar l'API com a estàndard extern per estimar els nivells d'impureses, sempre que els factors de resposta d'aquestes impureses siguin prou propers als de l'API, i.e. entre 80 and 120%. En els casos en què el factor de resposta està fora d'aquest interval, pot ser acceptable utilitzar l'API, sempre que s'apliqui un factor de correcció. Les dades per donar suport al càlcul del factor de correcció s'han de proporcionar per a un mètode intern. Les impureses no especificades es poden quantificar utilitzant una solució de l'API com a estàndard de referència a una concentració corresponent al límit establert per a les impureses individuals no especificades. (e.g. 0.10%). La prova de substàncies relacionades a la Ph.Int. La monografia de lamivudina serveix com a exemple típic. Les proves d'idoneïtat del sistema (SST) representen una part integral del mètode i s'utilitzen per garantir el rendiment satisfactori del sistema cromatogràfic escollit. Com a mínim, Els mètodes de puresa HPLC i GC haurien d'incloure SST per a la resolució i la repetibilitat. Per a mètodes HPLC per controlar impureses relacionades amb API, això es fa normalment utilitzant una solució de l'API amb una concentració corresponent al límit d'impureses no especificades. En general, es recomana la resolució dels dos pics d'elució més propers. However, es pot utilitzar l'elecció de pics alternatius si es justifica (e.g. elecció d'una impuresa tòxica). In accordance with the Ph.Int. A l'apartat de Mètodes d'anàlisi, la prova de repetibilitat hauria d'incloure un nombre acceptable d'injeccions repetides. Els mètodes d'assaig HPLC haurien d'incloure SST per a la repetibilitat i, a més, qualsevol asimetria de pic, plaques teòriques o resolució. Per a mètodes TLC, els SST haurien de verificar la capacitat del sistema per separar i detectar l'analit(s) (e.g. aplicant un punt corresponent a l'API a una concentració corresponent al límit d'impureses no especificades). Reference documents: ICH Q2, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.4.3 Validació de procediments analítics (name, manufacturer) així com les proposades per a les proves rutinàries de l'API pel fabricant de FPPents analítics utilitzats per provar l'API, should be provided. S'han de proporcionar còpies dels informes de validació dels procediments analítics utilitzats per generar els resultats de les proves proporcionats a la PD., as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and iassaig i puresa de l'APIe GC) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Aquestes taules s'han d'utilitzar per resumir la informació de validacio 2.3.S.7.3edimedel QOS-PDs del fabricant de FPP per a la determinació de dissolvents residuals., assay and purity of the API, a l'apartat 2.3.S.4.3 de la QOSPD. Les dades de validació d'altres mètodes utilitzats per generar dades d'assaig i puresa al PD es poden resumir a 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. Diferents fonts del mateix API o FPP poden contenir impureses i/o productes de degradació que no s'han considerat durant el desenvolupament de la monografia.. Therefore, S'ha de demostrar que el mètode de la monografia i la compendia és adequat per controlar el perfil d'impureses de l'API a partir de la font prevista.(s). En general, la verificació no és necessària per als mètodes d'assaig de compendia API. However, L'especificitat d'un mètode d'assaig de compendi específic s'ha de demostrar si hi ha impureses potencials que no s'especifiquen a la monografia del compendi. Si s'utilitza un mètode de compendi reconegut oficialment per controlar les impureses relacionades amb l'API que no s'especifiquen a la monografia, s'espera la validació completa del mètode pel que fa a aquestes impureses. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. per a l'assaig o per a les impureses especificades), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. Per als mètodes d'impureses, la mostra analitzada hauria de ser l'API amb impureses a concentracions equivalents als límits d'especificació.. Reference documents: ICH Q2. 3.2. S.4.4 Anàlisis per lots (name, manufacturer) Description of batches and results of batch analyses should be provided. La informació proporcionada ha d'incloure el número de lot, batch size, data i lloc de producció dels lots d'API rellevants utilitzats en estudis comparatius de biodisponibilitat o bioexempció, dades clíniques i preclíniques (if relevant), stability, pilot, scale up and, if available, production-scale batches. Aquestes dades s'utilitzen per establir les especificacions i avaluar la coherència de la qualitat de l'API. Els resultats analítics s'han de proporcionar d'almenys dos lots d'almenys escala pilot de cada lloc de fabricació proposat de l'API i han d'incloure el lot.(es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Un lot a escala pilot s'ha de fabricar mitjançant un procediment totalment representatiu i que simuli el que s'ha d'aplicar a un lot a escala de producció completa.. Còpia dels certificats d'anàlisi, tots dos del fabricant de l'API(s) i el fabricant de FPP, s'ha de proporcionar perUVls lots perfilats i s'ha d'identificar qualsevol empresa responsable de generar els resultats de les proves. Els resultats de les proves del fabricant de FPP s'han de resumir al QOS-PD. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. resultats no provats segons l'especificació proposada). Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C). 3.2. S.4Q3AJustificació de l'especificació (name, manufacturer) S'ha de proporcionar una justificació per a l'especificació de l'API. S'ha de discutir la inclusió de determinades proves, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). SiSENYORA'han modificat o substituït els mètodes de compendi oficialment reconeguts, una discussió sobre les modificacions o el mètode de substitució(s) should be included. The justification for certain tests, els procediments analítics i els criteris d'acceptació poden haver-se discutit en altS.6 Sistema de tancament de contenidorsr a impureses o distribució de la mida de partícules) i no cal que es repeteixi aquí, although a cross-reference should be provided. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C, i farmacopees reconegudes oficialment. 3.2. S.5 Normes o materials de referència (name, manufacturer) S'ha de proporcionar informació sobre els estàndards de referència o els materials de referència utilitzats per a la prova de l'API. S'ha de proporcionar informació sobre l'estàndard de referència(s) utilitzat per generar dades al PD, així com els que utilitzarà el fabricant de FPP en proves rutinàries d'API i FPP. La font(s) s'han de proporcionar els estàndards de referència o els materials utilitzats en les proves de l'API (e.g. els utilitzats per a la identificació, proves de puresa i assaig). Aquests es podrien classificar com a estàndards de referència primaris o secundaris. S'ha d'obtenir un estàndard de referència primari adequat d'una font de farmacopea reconeguda oficialment (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP) on n'hi ha un, i s'ha de proporcionar el número de lot. Quan es reclama un estàndard de farmacopea per a l'API i/o el FPP, l'estàndard de referència principal s'ha d'obtenir d'aquesta farmacopea quan estigui disponible. Els estàndards de referència primaris de fonts de farmacopea reconegudes oficialment no necessiten més dilucidació estructural. En cas contrari, un estàndard principal pot ser un lot de l'API que s'ha caracteritzat completament (e.g. per IR, UV, RMN i espectrometria de masses (MS) anàlisis). Es poden necessitar tècniques de purificació addicionals per fer que el material sigui acceptable per alS.7 Estabilitata estàndard de referència química. Els requisits de puresa d'una substància química de referència depenen de l'ús previst. Una substància química de referència proposada per a una prova d'identificació no requereix una purificació meticulosa, ja que la presència d'un petit percentatge d'impureses a la substància sovint no té cap efecte notable en la prova.. On the other hand, Les substàncies químiques de referència que s'han d'utilitzar en assajos han de tenir un alt grau de puresa (tal com 99.5% en base seca o sense aigua/solvent). S'ha de declarar el contingut absolut de l'estàndard de referència principal i ha de seguir l'esquema: 100% menys impureses orgàniques (quantificada mitjançant un procediment d'assaig, e.g. HPLC o DSC) menys impureses inorgàniques menys impureses volàtils per pèrdua en l'assecat (o contingut d'aigua menys dissolvents residuals). Un secundari (o a casa) es pot utilitzar un estàndard de referència establint-lo contra un estàndard de referència primari adecondicions proporcionant còpies llegibles de l'IR de les normes de referència primàries i secundàries executades simultàniament i aportant el seu certificat d'anàlisi, inclòs l'assaig determinat amb l'estàndard de referència principal. Sovint, un estàndard de referència secundari es caracteritza i s'avalua per al propòsit previst amb procediments addicionals diferents dels utilitzats en les proves de rutina. (e.g. si s'utilitzen dissolvents addicionals durant el procés de purificació addicional que no s'utilitzen amb finalitats habituals). Normalment s'han d'establir estàndards de referència per a impureses especificades. Consulteu 3.2.S.4.2 per obtenir informació addicional. Reference documents: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.6 Container-closure system (name, manufacturer) A description of the container-closure system(s) should be provided, incloent la identitat dels materials de construcció de cada component d'embalatge primari, i les seves especificacions. The specifications should include description and identification (i dimensions crítiques amb dibuixos, where appropriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. aquelles que no proporcionen protecció addicional), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided. S'ha de discutir la idoneïtat respecte a, for example, choice of materials, protection from moisture and light, compatibilitat dels materials de construcció amb l'API, including sorption to container and leaching, i/o seguretat dels materials de construcció. S'han de consultar les Directrius de l'OMS sobre envasos per a productes farmacèutics i les farmacopees reconegudes oficialment per obtenir recomanacions sobre la informació d'envasament dels API.. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. S'han de proporcionar les especificacions dels components de l'embalatge primari i han d'incloure una prova específica d'identificació (e.g. IR). S'han de proporcionar còpies de les etiquetes aplicades a l'envàs secundari de l'API i han d'incloure les condicions d'emmagatzematge. In addition, el nom i l'adreça del fabricant de l'API s'han d'indicar al contenidor, independentment de si el reetiquetatge es realitza en qualsevol etapa del procés de distribució de l'API. 2. S.7 Stability (name, manufacturer) 3.2. S.7.1 Resum d'estabilitat i conclusions (name, manufacturer) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. El resum ha d'incloure els resultats, for example, d'estudis de degradació forçada i condicions d'estrès, així com conclusions pel que fa a les condicions d'emmagatzematge i la data de reprovació o la vida útil, as appropriate. Les directrius de l'OMS Les proves d'estabilitat d'ingredients farmacèutics actius i productes farmacèutics acabats s'han de consultar per obtenir recomanacions sobre el paquet bàsic de dades d'estabilitat necessari per a la prequalificació d'API i FPP. As outlined in the WHO stability guidelines, l'objectiu de les proves d'estabilitat és: "Oferir proves de com la qualitat d'una API o FPP varia amb el temps sota la influència de diversos factors ambientals com la temperatura, humitat i llum.” Les taules de la plantilla QOS-PD s'han d'utilitzar per resumir els resultats dels estudis d'estabilitat i la informació relacionada (e.g. conditions, paràmetres de prova, conclusions i compromisos). Proves d'estrès Tal com es descriu al document d'orientació ICH Q1A, Les proves d'estrès de l'API poden ajudar a identificar els possibles productes de degradació que, al seu torn, pot ajudar a establir les vies de degradació i l'estabilitat intrínseca de la molècula i validar el poder indicador d'estabilitat dels procediments analítics utilitzats.. La naturalesa de les proves d'estrès dependrà de l'API individual i del tipus de FPP implicat. Les proves d'estrès es poden dur a terme en un sol lot de l'API. Per obtenir exemples de condicions d'estrès típiques, consulteu la secció 2.1.2 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, així com, "Un conjunt típic d'estudis de les vies de degradació d'un ingredient farmacèutic actiu", in: WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, Taula A1. L'objectiu de les proves d'estrès no és degradar completament l'API, sinó que es produeixi una degradació en petita mesura, normalment entre un 10 i un 30% de pèrdua d'API per assaig en comparació amb l'API no degradat. Aquest objectiu es tria de manera que es produeixi una mica de degradació, però no suficient per generar productes secundaris. Per aquest motiu, les condicions i la durada poden haver de variar quan l'API és especialment susceptible a un factor d'estrès particular. En absència total de productes de degradació després 10 dies que l'API es considera estable sota la condició d'estrès particular. Les taules de la plantilla QOS-PD s'han d'utilitzar per resumir els resultats de les proves d'estrès i han d'incloure les condicions del tractament (e.g. temperatures, humitat relativa, concentracions de solucions i durades) i les observacions dels diferents paràmetres de prova (e.g. assay, productes de degradació). La discussió dels resultats hauria de destacar si es va observar el balanç de masses. Les proves d'estabilitat fotogràfica han de ser una part integral de les proves d'estrès. Les condicions estàndard es descriuen a ICH Q1B (22). Si s'indica "protegir de la llum" en una de les farmacopees oficialment reconegudes per a l'API, n'hi ha prou amb indicar "protegir de la llum" a l'etiquetatge, en lloc dels estudis d'estabilitat fotogràfica quan es demostra que el sistema de tancament del contenidor és protector de la llum. Quan estigui disponible, és acceptable proporcionar les dades rellevants publicades a la literatura científica (including, però no limitat a, Informes públics d'avaluació de l'OMS (WHOPARs), Informes d'avaluació públics europeus (EPARs)) per donar suport als productes i vies de degradació identificades. Proves accelerades i a llarg termini S'ha de proporcionar informació disponible sobre l'estabilitat de l'API en condicions d'emmagatzematge accelerades i a llarg termini., incloent informació de domini públic o obtinguda de la literatura científica. S'ha d'identificar la font de la informació. Les condicions d'emmagatzematge a llarg termini necessàries per a les API són 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. Els estudis que cobreixen el període de reprovació proposat sota les condicions d'emmagatzematge a llarg termini esmentades anteriorment proporcionaran una millor garantia de l'estabilitat de les API en les condicions de la cadena de subministrament corresponents a les condicions ambientals nigerianes. (i.e. Zona IVB). Les condicions alternatives s'han de recolzar amb proves adequades, que poden incloure referències bibliogràfiques o estudis interns, demostrant aquest emmagatzematge a 30 ºC no és adequat per a l'API. Per a les API destinades a l'emmagatzematge en una nevera i les destinades a l'emmagatzematge en un congelador, consulteu les directrius d'estabilitat de l'OMS a la sèrie d'informes tècnics de l'OMS, No. 953, Annex 2. Les API destinades a l'emmagatzematge per sota de -20 °C s'han de tractar cas per cas. Establir el període de reprovació, Les dades s'han de proporcionar com a mínim en tres lots d'almenys escala pilot. Els lots s'han de fabricar per la mateixa ruta de síntesi que els lots de producció i utilitzant un mètode de fabricació i un procediment que simuli el procés final que s'utilitzarà per als lots de producció.. El programa de proves d'estabilitat s'ha de resumir i els resultats de les proves d'estabilitat s'han de resumir al dossier i a les taules del QOS-PD. The informatioFabricantbility studies should include details such as storage conditions, batch number, batch size, sistema de tancament de contenidors i acabat (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. S'han d'incloure els intervals de resultats analítics si escau i les tendències que s'han observat. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Quan els mètodes siguin diferents dels descrits a S.4.2, s'han de proporcionar descripcions i validació de la metodologia utilitzada en els estudis d'estabilitat. Les dades mínimes exigides en el moment de presentar l'expedient (in the general case) es mostren a la taula 1. Table 1 Dades mínimes requerides en el moment de presentar l'expedient Emmagatzematge (ºC) temperatura Humitat relativa (%) Minimum time period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermedi –a –a Llarg termini 30 ± 2 65 ± 5 or 75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC/65% ± 5% RH o 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 for further information regarding the storage conditions, container-closure system, especificacions de prova i freqüència de prova. Declaració d'emmagatzematge proposada i període de reprovació S'ha d'establir una declaració d'emmagatzematge per mostrar-la a l'etiqueta, basat en l'avaluació d'estabilitat de l'API. Les directrius d'estabilitat de l'OMS inclouen una sèrie de declaracions d'emmagatzematge recomanades que s'han d'utilitzar quan es recolzen els estudis d'estabilitat.. Un període de reprovació s'ha de derivar de la informació d'estabilitat i s'ha de mostrar a l'etiqueta del contenidor. Després d'aquest període de reprovació, es podria tornar a provar un lot d'APfabricant utilitzar-se en la fabricació d'un FPP i després, si s'ajusta a l'especificació, es podria utilitzar immediatament (e.g. dins 30 days). Si es torna a provar i es considera que compleix, el lot no rep un període addicional corresponent al temps establert per al període de reprovació. However, un lot d'API es pot tornar a provar diverses vegades i una part diferent del lot es pot utilitzar després de cada prova, sempre que segueixi complint amb l'especificació. Per a les API que se sap que són labiles (e.g. determinats antibiòtics) és més adequat establir una vida útil que un període de reprovació. L'extrapolació limitada de les dades en temps real de la condició d'emmagatzematge a llarg termini més enllà del rang observat per ampliar el període de reprovació es pot fer en el moment de l'avaluació de la PD, si es justifica. Els sol·licitants han de consultar la guia ICH Q1E (23) per obtenir més detalls sobre l'avaluació i l'extrapolació dels resultats de les dades d'estabilitat (e.g. if significant change was not observed within 6 months at accelerated conditions and the data show little or no variability, el període de reprovació proposat podria ser fins al doble del període cobert per les dades a llarg termini, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.2 Protocol d'estabilitat posterior a l'aprovació i compromís d'estabilitat (name, Manufacturer) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Compromís d'estudi d'estabilitat primària Quan les dades d'estabilitat a llarg termini disponibles sobre lots primaris no cobreixen el període de nova prova proposat concedit en el moment de l'avaluació de la PD, s'ha de comprometre a continuar els estudis d'estabilitat per tal d'establir amb fermesa el període de reprovació. A writDescripció del sistema de tancament del contenidornuar les proves a llarg termini durant el període de nova prova s'hauria d'incloure a l'expedient quan sigui procedent. Estudis d'estabilitat del compromís Els estudis d'estabilitat a llarg termini dels lots de compromís s'han de dur a terme durant el període de reprovació proposat en almenys tres lots de producció.. Quan no es van proporcionar dades d'estabilitat per a tres lots de producció, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. S'ha de proporcionar i incloure el protocol d'estabilitat dels lots de compromís, but not be limited tsi n'hi paràmetres següents: Número de lot(es) i diferents mides de lot, if applicable; Física rellevant, química, mètodes d'assaig microbiològic i biològic; Criteris d'acceptació; Referència als mètodes de prova; Description of the container-closure system(s); Freqüència de prova; Descripció de les condicions d'emmagatzematge (condicions estandarditzades per a proves a llarg termini tal com es descriu en aquestes directrius i coherents amb l'etiquetatge de l'API, s'hauria d'utilitzar); Altres paràmetres aplicables específics de l'API. Estudis d'estabilitat en curs L'estabilitat de l'API s'ha de controlar segons un programa continu i adequat que permeti detectar qualsevol problema d'estabilitat. (e.g. canvis en els nivells de productes de degradació). L'objectiu del programa d'estabilitat en curs és supervisar l'API i determinar que l'API es manté estable i es pot esperar que es mantingui estable durant el període de reprovació en tots els lots futurs.. Almenys un lot de producció per any d'API (unless none is produced during that year) s'ha d'afegir al programa de control de l'estabilitat i provar-lo almenys una vegada a l'any per confirmar l'estabilitat. En determinades situacions, s'han d'incloure lots addicionals. A written commitment (signed and dated) als estudis d'estabilitat en csegons sigui apropiatcloure a l'expedient. Consulteu la secció 2.1.11 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, per obtenir més informació sobre els estudis d'estabilitat en curs. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.3 Dades d'estabilitat (name, manufacturer) Resultats dels estudis d'estabilitat (e.g. estudis de degradació forçada i condicions d'estrès) s'ha de presentar en un format adequat, com ara tabular, graphical, o narrativa. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. Els resultats reals d'estabilitat utilitzats per donar suport al període de reprovació proposat s'han d'incloure a l'expedient. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 Sèrie d'informes tècnics de l'OMS, No. 953, Annex 2. 3.2. P Producte farmacèutic (o producte farmacèutic acabat (FPP)) 3.2. P.1 Descripció i composició del FPP (name, dosage form) S'ha de proporcionar una descripció del FPP i la seva composició. La informació proporcionada ha d'incloure, for example: Descripció de la formprocés de fabricacióscripció de la FPP ha d'incloure la descripció física, punts forts disponibles, mecanisme d'alliberament (e.g. immediata o modificada (retardat o allargat)), així com qualsevol altra característica diferenciable, e.g. "Les pastilles XYZ de 50 mg proposades estan disponibles en color blanc, ovalada, film-coated tablets, gravat amb "50" a un costat i una línia de trencament a l'altre costat. Les pastilles XYZ de 100 mg proposades estan disponipastilles recobertes de pel·lícula, film-coated tablets, gravat amb "100" a un costat i llisa a l'altre". Composició, i.e. llista de tots els components de la forma de dosificació, i el seu import per unitat (including overages, if any), la funció dels components, and a reference to their quality standards (e.g. monografies compendis o especificacions del fabricant). Les taules de la plantilla QOS-PD s'han d'utilitzar per resumir la composició del FPP i expressar la quantitat de cada component per unitat. (e.g. mg per comprimit, mg per ml, mg per vial) i una base percentual, inclosa una declaració del pes total o mesura de la unitat de dosificació. Els components individuals de les mescles preparats a casa (e.g. recobriments) s'han d'incloure a les taules si escau. S'han d'enumerar tots els components utilitzats en el procés de fabricació, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. "1 mg de base d'ingredient actiu = 1.075 mg d'ingredient actiu clorhidrat"). All overages should be clearly indicated (e.g. “conté 2% overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. "cel·lulosa microcristal·lina NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). La funció de cada component (e.g. diluent o farciment, enquadernador, desintegrar-se, lubricant, planejant, dissolvent granulant, agent de recobriment o conservant antimicrobià) should be stated. Si un excipient realitza múltiples funcions s'ha d'indicar la funció predominant. La composició qualitativa, incloent dissolvents, s'ha de proporcionar per a tots els components o barreges patentats (e.g. closques de càpsules, coloració, barreges o tintes d'impressió). Aquesta informació (exclosos els dissolvents) s'ha d'indicar a la informació del producte (e.g. resum de les característiques del producte, labelling and package leaflet). Descripció del diluent de reconstitució que s'acompanya(s) For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) que estan disponibles comercialment o que han estat avaluats i considerats acceptables en relació amb un altre dossier de producte amb NAFDAC, una breu descripció dels diluents de reconstitució(s) should be proviPer a FPP subministrats amb diluent de reconstitucióluent(s) que no estan disponibles comercialment o que no s'han avaluat i considerat acceptables en relació amb un altre dossier de producte amb NAFDAC, informació sobre el diluent(s) s'ha de proporcionar en una part de FPP independent ("3.2.P"), as appropriate. Tipus d'envàs i tancament utilitzat per a la forma de dosificació i el diluent de reconstitució que l'acompanya, si escau El contenidor-tancament utsistema de tancament de contenidors diluent de reconstitució que l'acompanya, if applicable) s'ha de descriure breument, amb més detalls a 3.2.P.7 Sistema de tancament de contenidors, e.g. “El producte està disponible en ampolles HDPE amb taps de polipropilè (en mides de 100s, 500s i 1000) i en blísters de dosi unitaria de PVC/papel d'alumini (en paquets de 100s) (cartes de 5 × 2, 10 targetes per paquet).” Documents de referència: ICH Q6A (6). 3.2. P.2 Desenvolupament farmacèutic (name, dosage form) La secció de desenvolupament farmacèutic ha de contenir informació sobre els estudis de desenvolupament realitzats per establir que la forma farmacèutica, la formulació, manufacturing process, container-closure system, els atributs microbiològics i les instruccions d'ús són adequades per a la finalitat especificada a la fitxa del producte. Els estudis aquí descrits es distingeixen de les proves de control de rutina realitzades segons les especificacions. Additionally, aquesta secció ha d'identificar i descriure la formulació i els atributs del procés (paràmetres crítics) que poden influir en la reproductibilitat del lot, rendiment del producte i qualitat FPP. Les dades de suport i els resultats d'estudis específics o de literatura publicada es poden incloure o adjuntar-hi a la secció de desenvolupament farmacèutic. Les dades de suport addicionals es poden fer referència a les seccions clíniques o no clíniques rellevants delde la Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMSrmació sobre desenvolupament farmacèutic hauria d'incloure, at a minimum: la definició del perfil del producte objectiu de qualitat (QTPP) pel que fa a la qualitat, seguretat i eficàcia, tenint en compte, for example, la via d'administració, dosage form, biodisponibilitat, força i estabilitat; identificació dels possibles atributs de qualitat crítics (CQA) del FPP per tal de controlar adequadament les característiques del producte que puguin tenir un impacte en la qualitat; discussió dels possibles CQA de l'API(s), excipients i sistema de tancament de contenidors(s) inclosa la selecció del tipus, grau i quantitat per lliurar el producte farmacèutic de la qualitat desitjada; discussió dels criteris de selecció per al procés de fabricació i l'estratègia de control necessària per fabricar lots comercials que compleixin el QTPP de manera coherent. Aquestes característiques s'han de discutir com a part del desenvolupament del producte utilitzant els principis de gestió de riscos durant tot el cicle de vida del producte. (ICH Q8). Per a una discussió sobre qüestions addicionals de desenvolupament farmacèutic específics per al desenvolupament de FDC, cal fer referència a la secció 6.3.2 of WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5 (21). Reference documents: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10. 3.2. P.2.1 Components del FPP (name, dosage form) 3.2. P.2.1.1 Ingredient farmacèutic actiu (name, dosage form) S'ha de discutir la compatibilitat de l'API amb els excipients enumerats a 3.2.P.1. Additionally, característiques fisicoquímiques clau (e.g. contingut d'aigua, solubilitat, particle size distribution, forma polimòrfica o en estat sòlid) s'hauria de parlar de l'API que pot influir en el rendiment de l'FPP. Per als FDC, s'ha de discutir la compatibilitat de les API entre si. Les característiques fisicoquímiques de l'API poden influir tant en la capacitat de fabricació com en el rendiment del FPP. A l'Apèndix es proporciona orientació sobre estudis de compatibilitat 3 de les Directrius de l'OMS per al registre de medicaments combinats de dosi fixa (WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, 2005). A més de l'examen visual, resultats cromatogràfics (assay, purity) són necessaris per demostrar la compatibilitat API-API i API-excipient. In general, No s'ha d'establir la compatibilitat API-excipient per a excipients específics quan es proporcionin proves (e.g. al RCP o al prospecte del producte) que els excipients estan presents en el producte comparador. 3.2. P.2.1.2 Excipients (name, dosage form) L'elecció dels excipients enumerats a 3.2.P.1, la seva concentració i les seves característiques que poden influir en el rendiment del FPP s'han de discutir en relació amb les seves respectives funcions. A l'hora d'escollir excipients, generalment es prefereixen aquells amb una monografia compendia i poden ser necessaris en determinades jurisdiccions. Hi ha altres recursos disponibles per obtenir informació sobre excipients acceptables i les seves concentracions, com la Food and Drug Administration dels EUA (FDA) guia d'ingredients inactius (IIG) llista i el Manual d'excipients farmacèutics. Es desaconsella l'ús d'excipients en concentracions fora dels intervals establerts i, en general, requereix una justificació. In addition, S'han de fer referència a les directrius disponibles que parlin sobre excipients particulars que cal evitar, per exemple, els azocolorants tal com s'enumeren a la Directriu CPMP/463/00 de l'EMA. Altres orientacions com les Directrius de l'OMS sobre desenvolupament de medicaments pediàtrics: punts a tenir en compte en la formulació (32) pot proporcionar una orientació general útil en aquest sentit. Normalment no s'accepten els intervals de concentracions o alternatives per als excipients tret que eCom a exemple il·lustratiudades de validació del procés adequades. Where relevant, resultats de l'estudi de compatibilitat (e.g. sobre la compatibilitat d'una API d'amina primària o secundària amb la lactosa) s'han d'incloure per justificar l'elecció dels excipients. S'han de proporcionar detalls específics quan sigui necessari (e.g. sobre l'ús de midó de patata o blat de moro). Quan s'inclouen antioxidants a la formulació, l'efectivitat de la concentració proposada de l'antioxidant s'ha de justificar i verificar mitjançant estudis adequats. Els conservants antimicrobians es discuteixen a 3.2. P.2.5. 3.2. P.2.2 Producte farmacèutic acabat (name, dosage form) 3.2. P.2.2.1 Desenvolupament de la formulació (name, dosage form) S'haEn generalrcionar un breu resum que descrigui el desenvolupament del FPP, tenint en compte la via d'administració i ús proposada. Les diferències entre les formulacions de biodisponibilitat comparativa o bioexempció i la formulació (i.e. composició) s'ha de discutir el descrit a 3.2.P.1. Resultats d'estudis comparatius in vitro (e.g. dissolution) o estudis comparatius in vivo (e.g. bioequivalència) s'hauria de discutir, quan correspongui. Un producte multifont establert és aquell que ha estat comercialitzat pel sol·licitant o fabricant associat a l'expedient durant almenys cinc anys i durant el qual almenys 10 es van produir lots de producció durant l'any anterior o, si menys que 10 es van produir lots l'any anterior, no menys de 25 es van produir lots en els tres anys anteriors. For products that meet the criteria of an established multisource product, s'han d'emplenar tots els apartats de la P.2.2.1 de l'expedient i QOS-PD, a excepció de la P.2.2.1. (a). In addition, s'ha de proporcionar una revisió de la qualitat del producte tal com s'indica a l'annex 2. S'han de tenir en compte els requisits per als estudis de bioequivalència, for example, quan es formula múltiples forces i/o quan el producte(s) pot ser elegible per a una exempció biològica. Documents de referència de l'OMS (e.g. WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7) s'ha de consultar. La puntuació del producte pot ser recomanadapolimorfisme, for example, quan la puntuació s'especifica a la llista de productes de comparació recomanats, o quan sigui necessària la divisió en dosis fraccionades segons la posologia aprovada. Si la FPP proposada és una tableta puntuada funcionalment, s'ha de dur a terme un estudi per garantir la uniformitat de la dosi en els fragments de la pastilla.. Les dades proporcionades a la PD han d'incloure una descripció del mètode de prova, valors individuals, mitjana i desviació estàndard relativa (RSD) dels resultats. Prova d'uniformitat (i.e. uniformitat de contingut per a porcions dividides que contenen menys de 5 mg or less than 5% del pes de la porció d'unitat de dosificació, o uniformitat massiva per a altres situacions) s'ha de realitzar en cada porció dividida des d'un mínim de 10 tauletes senceres seleccionades aleatòriament. As an illustrative example, el nombre d'unitats (i.e. les escissions) seria 10 meitats per a comprimits dividits en dos (la meitat de etiquetatge i prospectea la prova) or 10 quarts per a tauletes quadrisectes (una quarta part de cada tauleta es conserva per a la prova). S'ha de provar almenys un lot de cada força. Idealment, l'estudi hauria de cobrir un rang de valors de duresa. El fraccionament de les tauletes s'ha de fer d'una manera que sigui representativa de la utilitzada pel consumidor (e.g. dividit manualment a mà). La prova d'uenformitat en porcions dividides es pot demostrar una vegada i no cal afegir-la a l'especificació FPP(s). La descripció de la tauleta a l'especificació FPP i a la informació del producte (e.g. SmPC, labelling and package leaflet) hauria de reflectir la presència d'una partitura. Si la divisió d'una tableta està destinada a la preparació d'una dosi pediàtrica, pot ser necessària una demostració de la uniformitat del contingut dels fragments de la tableta.. Where relevant, L'etiquetatge ha d'indicar que la línia de puntuació només és per facilitar el trencament per facilitar la deglució i no per dividir la pastilla en dosis iguals.. Dissolució in vitro o alliberament de fàrmacs S'ha d'incloure una discussió sobre com es relaciona el desenvolupament de la formulació amb el desenvolupament del mètode de dissolució.(s) i la generació del perfil de dissolució. Els resultats dels estudis que justifiquen l'elecció de condicions de dissolució in vitro o d'alliberament de fàrmacs (e.g. aparell, velocitat de rotació i mitjana) should be provided. També s'han d'enviar dades per demostrar si el mètode és sensible als canvis en els processos de fabricació i/o als canvis en els graus i/o quantitats d'excipients crítics i la mida de les partícules si escau.. El mètode de dissolució ha de ser sensible a qualsevol canvi en el producte que pugui provocar un canvi en un o més dels paràmetres farmacocinètics.. L'ús d'una prova de punt únic o un rang de dissolució s'ha de justificar en funció de la solubilitat i/o classificació biofarmacèutica de l'API.. Per a productes d'alliberament immediat de dissolució més lenta (e.g. Q = 80% in 90 minutes), es pot justificar un segon punt de temps (eQ = Q = 60% in 45 minutes). Els FPP d'alliberament modificat haurien de tenir una taxa d'alliberament significativa in vitro (dissolution) prova que s'utilitza per al control de qualitat de rutina. Preferiblement, aquesta prova hauria de tenir una correlació in vitro-in vivo. Els resultats que demostrin l'efecte del pH en el perfil de dissolució s'han de presentar si s'adequa al tipus de forma de dosificació. For extended-release FPPs, les condicions de prova s'han d'establir per cobrir tot el període de temps previst per al llançament (e.g. almenys tres intervals de prova escollits per a un llançament de 12 hores i intervals de prova addicionals per a una durada més llarga del llançament). Un dels punts de prova hauria de ser en la fase inicial de l'alliberament del fàrmac (e.g. dins de la primera hora) per demostrar l'absència d'abocament de dosi. A cada punt de prova, s'han d'establir límits superior i inferior per a unitats individuals. Generally, el rang d'acceptació a cada punt de prova intermedi no ha de superar 25% o ± 12.5% del valor objectiu. Els resultats de la dissolució s'han de presentar per a diversos lots, inclosos aquells lots utilitzats per a estudis de farmacocinètica i biodisponibilitat o bioexempció. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. 3.2. P.2.2.2 Excés (name, dosage form) Qualsevol excés en la formulació(s) s'ha de justificar el descrit a 3.2.P.1. S'ha de justificar un excés per compensar la pèrdua durant la fabricació, inclosa informació sobre el pas(s) on es produeix la pèrdua, els motius de la pèrdua i les dades de llançament de l'anàlisi per lots (resultats de l'assaig). En general, no s'admeten excés amb l'únic propòsit d'allargar la vida útil del FPP. 3.2. P.2.2.3 Propietats fisicoquímiques i bincloentes (name, dosage form) Paràmetres rellevants per al rendiment del FPP, com Si escauiònica, dissolution, redispersió, reconstitució, particle size distribution, agregació, polymorphism, propietats reològiques, activitat o potència biològica, i/o activitat immunològica, s'hauria d'abordar. 3.2. P.2.3 Desenvolupament del procés de fabricació (name, dosage form) La selecció i optimització del procés de fabricació descrit a 3.2.P.3.3, en particular els seus aspecteelecció de materialsa protecció de la humitat i la llum'explicar i justificar el mètode d'esterilització. Where relevantinclosa l'absorció al contenidor i la lixiviaciósament asèptic o d'altres mètodes d'esterilització en lloc de l'esterilització terminal. Diferències entre els processos de fabricació (es) s'utilitza per produir lots de biodisponibilitat comparativa o bioexempció i s'ha de discutir el procés descrit a 3.2.P.3.3 que pot influir en el rendiment del producte.. For products that meet the criteria of an established multisource product, per tal de complir els requisits de l'apartat P.2.3, apartat P.2.3 (b) del dossier i QOS-PD s'ha de completar i s'ha de presentar una revisió de la qualitat del producte tal com s'indica a l'annex 2. La guia que segueix s'aplica a tots els altres productes per als quals s'ha d'omplir la secció P.2.3 en la seva totalitat. La raó per triar el producte farmacèutic concret (e.g. Forma de dosificació, sistema de lliurament) should be provided. La justificació científica de l'elecció de la fabricació, S'han d'explicar els processos d'ompliment i envasat que poden influir en la qualitat i el rendiment de FPP (e.g. granulació humida amb granulador d'alt cisalla). Els resultats de l'estudi d'estrès de l'API es poden incloure a la justificació. També s'ha d'incloure qualsevol treball de desenvolupament realitzat per protegir el FPP del deteriorament (e.g. protecció de la llum o la humitat). La justificació científica de la selecció, S'ha d'explicar l'optimització i l'escalada del procés de fabricació descrit a 3.2.P.3.3., en particular els aspectes crítics (e.g. velocitat D'acord amb el Ph.Intnt, temps de massa i punt final de granulació). Una discussió dels paràmetres crítics del procés (CPP), S'han d'incloure controls i robustesa pel que fa al QTPP i CQA del producte (ICH Q8). 3.2. P.2.4 Sistema de tancament de contenidors (name, dosage form) La idoneïtat del sistema de tancament del contenidor (descrit a 3.2.P.7) utilitzat per a l'emmagatzematge, transportation (shipping) i l'ús del FPP s'hauria de discutir. Aquesta discussió s'ha de tenir en compte, e.g. choice of materials, protection from moisture and light, compatibilitat dels materials de construcció amb la forma de dosificació (including sorption to container and leaching) seguretat dels materials de construcció, i rendiment (com ara la reproductibilitat del lliurament de la dosi des del dispositiu quan es presenta com a pa× del FPP). Requisits d'assaig per verificar la idoneïtat del material de contacte del sistema de tancament del contenidor(s) depèn de la forma de dosificació i la via d'administració. Les farmacopees proporcionen estàndards necessaris per als materials d'embalatge, including, for example, the following: - envasos de vidre: - envasos de plàstic: - tancaments de cautxP.3 Fabricació Table 2 exposa les recomanacions generals per a les diferents formes de dosificació per a estudis puntuinclosos els contractistesdoneïtat dels materials de contacte del sistema de tancament del contenidor.. Table 2: Estudis puntuals per establir la idoneïtat del sistema de tancament de contenidors amb materials de contacte Productes sòlids Productes líquids orals i productes tòpics Productes estèrils (inclosos els oftàlmics) Descripció de qualsevol tractament addicional × × (esterilització deshidrogenació components) i dels estudis d'extracció – × × Estudis d'interacció – (migració/absorció) × × PermeabiliEl nom hadreça×i responsabilitat de cada fabricantralment pèrdua) Transmisi s'hauria de proporcionar cada lloc de producció o instal·lació proposada implicada en la fabricació i les provest Les instal·lacions implicades en la fabricaciót embalatge d'ampolles o vials. bNo és necessari si s'ha demSi determinades empreses només són responsables de passos concretsutiques orals sòlides i API sòlides,això s'ha d'indicar claramente materials plàstics en contacte amb aliments (transportU)EnviaLa llista de fabricants o empreses ha d'especificar les adreces reals del lloc de producció o de fabricacióer aimplicatsatbloc inclòsortation (shippingen lloc de les oficines administrativesedi o en procés (e.g. premescles o FPP a granel) també s'ha de parlar. S'ha d'incloure un dispositiu amb el sistema de tancament del recipient per a l'administració de líquids o sòlids orals (e.g. solutions, emulsions, suspensions i pols o grànuls), sempre que el paquet prevegi múltiples dosis. In accordance with the Ph.Int. Capítol general Preparats líquids d'ús oral: ''Cada dosi d'un recipient multidosi s'administra mitjançant un aparell adequat per mesurar el volum prescrit.. El dispositiu sol ser una cullera o una tassa per volums de 5 ml o múltiples d'aquests, o una xeringa oral per a altres volums o, per gotes orals, un comptagotes adequat.’’ Per a un dispositiu que acompanya un recipient multidosi, s'han de proporcionar els resultats d'un estudi que demostri la reproductibilitat del dispositiu (e.g. lliurament coherent del volum previst), generalment a la dosi prevista més baixa. S'ha de proporcionar una mostra del dispositiu amb el mòdul 1. 3.2. P.2.5 Atributs microbiològics (name, dosage form) On sigui apropiat, s'han de discutir els atributs microbiològics de la forma farmacèutica, including,per tantple, la justificació de no realitzar proves de límits microbians per a productes no estèrils i la selecció i eficàcia dels sistemes de conservació en productes que contenen conservants antimicrobians. For sterile products, s'ha de tractar la integritat del sistema de tancamquan sigui aplicabledor per evitar la contaminació microbiana. Quan s'inclogui un conservant antimicrobià a la formulació, la quantitat utilitzada s'ha de justificar mitjançant la presentació dels resultats d'estudis sobre el producte formulat amb diferents concentracions del conservant(s) per demostrar la concentració menys necessària però encara efectiva. L'eficàcia de l'agent s'ha de justificar i verificar mitjançant estudis adequats (e.g. USP o Ph.Eur. capítols generals sobre conservants antimicrobians) utilitzant un lot de FPP. Si el límit inferior per al criteri d'acceptació proposat per a l'assaig del conservant és inferior a 90.0%, l'eficàcia de l'agent s'ha d'establir amb un lot de FPP que contingui una concentració del conservant antimicrobià corresponent als criteris d'acceptació proposats inferiors.. As outlined in the WHO stability guidelines (WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, 2009), s'ha de provar un sol lot d'estabilitat primària del FPP per a l'eficàcia del conservant antimicrobià (a més del contingut conservant) a la vida útil proposada a efectes de verificació, independentment de si hi ha una diferència entre els criteris d'acceptació d'alliberament i de conservació del contingut de conservants. 3.2. P.2.6 Compatibilitat (name, dosage form) La compatibilitat del FPP amb el diluent de reconstitució(s) o dispositius de dosificació (e.g. precipitació d'API en solució, sorció als vasos d'injecció, stability) s'ha d'adreçar per proporcionar informació adequada i de suport per a l'etiquetatge. Quan es requereix usolucionstiu per a líquids o sòlids orals (e.g. solutions, emulsions, suspensions i pols o grànuls per a aquesta reconstitució) que es pretenen administrar immediatament després d'haver-se afegit al dispositiu, no són necessaris els estudis de compatibilitat esmentats en els apartats següents. On estèril, els productes reconstituïts s'han de diluir més, S'ha de demostrar la compatibilitat amb tots els diluents en el rang de dilució proposat a l'etiquetatge. Aquests estudis s'han de realitzar preferentment en mostres envellides. Quan l'etiquetatge no s'especifiqui el tipus d'envasos, compatibilitat (pel que fa a paràmetres com l'aspecte, pH, assay, nivells de productes de degradació individuals i totals, partícules subvisibles i extraïbles dels components de l'embalatge) s'ha de demostrar en vidre, Envasos de PVC i poliolefina. However, si s'identifiquen un o més envasos a l'etiquetatge, La compatibilitat dels additius només s'ha de demostrar en els contenidors especificats. Els estudis haurien de cobrir la durada d'emmagatzematge indicada a l'etiquetatge (e.g. 24 hores a temperatura ambient controlada i 72 hores sota refrigeració). Quan l'etiquetatge especifiqui la coadministració amb altres FPP, s'ha de demostrar la compatibilitat amb el FPP principal així com amb el FPP coadministrat (i.e. a més d'altres paràmetres esmentats per a la mescla, s'han d'informar els nivells d'assaig i degradació de cada FPP coadministrat). 3.2. P.3 Manufacture (name, dosage form) 3.2. P.3.1 Fabricant(s) (name, dosage fortemperatura, address, and responsibility of each manufacturer, including coP.3.3tors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, l'etiquetatge i les proves s'han d'enumerar. If certain companies are responsible only for specific steps (la.g. fabricació d'un intermedi), this should be clearly indicated (Bones pràctiques de distribució de productes farmacèutics de l'OMS). The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of production or manufacturing site(s) involved (including block(s) i unitat(s)), rather than the administrative offices. Per a una barreja d'una API amb un excipient, la barreja de l'API amb l'excipient es considera el primer pas en la fabricació del producte final i, therefore, la barreja no entra dins dei Ph.Eurció d'API. Les úniques excepcions són en els casos en què l'API no pot existir per si sola. Similarly, per a una barreja d'API, la barreja dels API es considera el primer pas en la fabricació del producte final. Els llocs per a aquests passos de fabricació s'han d'enumerar en aquesta secció. Una autorització de fabricació vàlida per a la producció farmacèutica, així com una autorització de comercialització, s'ha de presentar per demostrar que el producte està registrat o autoritzat d'acord amb els requisits nacionals (Module 1, 1.2.2). Per a cada lloc on el pas principal de producció(s) es duen a terme, when applicable, adjuntar un certificat de GMP tipus OMS emès per l'autoritat competent segons l'esquema de certificació de l'OMS sobre la qualitat dels productes farmacèutics que es mouen en el comerç internacional (Module 1inclosos els excésuna referència als seus estàndards de qualitatal producte al país o països que emeten el certificat WHOtype(s) Quan hi hagi diferències entre el producte pel qual es presenta aquesta sol·licituPassos críticsalitzat al país o països que van proporcionar el certificat tipus OMS(s), cal aportar dades que avalen l'aplicabilitat del certificat(s) malgrat les diferències. Segons el cas, pot ser necessari proporcionar dades de validaIntermedismpS'ha de proporcionar informació sobre la qualitat i el control dels intermedis aïllats durant el procésen compte que només es poden acceptSi la FPP es formula utilitzant un fragment actiutillavors s'ha d'indicar clarament la composició de l'ingredient actiurmativa en altres països S'ha de proporcionar una llista dels països en què aquest producteTots els excés s'han d'indicar claramentització, aquest producte ha estat retirat dexcés de l'API per compensar les pèrdues de fabricació"staEls components s'han de declarar pels seus noms propis o comunsenestàndards de qualitat Report Series, No. 961, Annex 3 i No. 957, Annex 5 3.2. P.3.2 Fórmulales seves qualificacionsame, dosage form) S'ha de proporcionar una fórmPHa per lotsi característiques tècniques especialscomponeliofilitzatormicronitzatfisolubilitzat o emulsionaten el procés de fabricació., els seus imports per lot, including overages, and a reference to their quality standards. Les taules de la plantilla QOS-PD s'han d'utilitzar per resumir la fórmula del lot del FPP per a cada mida de lot comercial proposada i per expressar la quantitat de cada component per lot., inclosa una declaració del pes total o mesura del lot. S'han d'incloure tots els components utilitzats en el procés de fabricació, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. “1 kg de base de principi actiu = 1.075 kg d'ingredient actiu dieshidrat"). All overages should be clearly indicated (e.g. “Conté 5 kg (corresponent a 2%) overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their gs'hauria d'indicarel·lulosa microcristal·lina NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). 3.2. P.3.3 Descripció del procés de fabricació i controls del procés (name, dosage form) S'ha de presentar un diagrama de flux que indiqui els passos del procés i mostri on entren els materials al procés. Els passos i punts crítics en els quals controla el procés, s'han d'identificar les proves intermèdies o els controls del producte final. Descripció narrativa del procés de fabricació, També s'ha de proporcionar un envàs que representi la seqüència de passos realitzats i l'escala de producció. Els nous processos o tecnologies i les operacions d'envasament que afecten directament la qualitat del producte s'han de descriure amb un major nivell de detall. L'equip hauria, al menys, identificar-se per tipus (e.g. batedora de volta, homogeneïtzador en línia) i capacitat de treball, where relevant. Els passos del procés han de tenir els paràmetres de procés adequats identificats, com el temps, temperature, o ph. els valors numèrics associats es poden presentar com un interval esperat. Els intervals numèrics dels passos crítics s'han de justificar a la secció 3.2.P.3.4. En determinats casos, condicions ambientals (e.g. baixa humitat per a un producte efervescent) should be stated. S'ha d'indicar el temps màxim de retenció per a FPP a granel abans de l'envasat final. El temps de retenció ha de ser recolzat per la presentació de dades d'estabilitat si és superior a 30 days. Per a un FPP processat de manera asèptica, La filtració estèril de la massa i l'ompliment als recipients finals ha de ser preferentment continu; qualsevol temps de retenció ha de ser justificat. Les propostes de reprocessament de materials s'han de justificar. Qualsevol dada que doni suport a aquesta justificació s'ha de fer referència o arxivar en aquesta secció (3.2.P.3.3). La informació anterior s'ha de resumir a la plantilla QOS-PD i ha de reflectir la producció dels lots comercials proposats. Vegeu el glossari (secció 2) per a definicions de lots a escala pilot i a escala de producció. Per a la fabricació de productes estèrils, la classe (e.g. A, B o C) de les àrees s'han d'indicar per a cada activitat (e.g. compostatge, farciment i segellat), així com els paràmetres d'esterilització, inclòs per als equips, sistema de tancament de contenidors i esterilització terminal. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10. 3.2. P.3.4 Controls de passos crítics i intermedis (name, dosage form) Critical steps: S'han de proporcionar proves i criteris d'acceptació (amb justificació, including experimental data) realitzat en els passos crítics identificats a 3.2.P.3.3 del procés de fabricació, per garantir que el procés esP8 controlat. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Alguns exemples de controls en procés aplicables inclouen: Granulats: moisture (límits expressats com un interval), blend uniformity (e.g. pastilles de dosis baixes), densitats a granel i extret i distribució de la mida de partícules; Productes orals sòlids: pes mitjà, weight variation, hardness, gruix, friabilitat, i la desintegració es comprova periòdicament durant la compressió, weight gain during coating; Semisòlids: viscosity, homogeneïtat, pH; Transdermal dosage forms: assaig de la mescla API-adhesiPer a productes que compleixen els criteris d'un producte multifont establertada: omplir el pes o el volum, proves de fuites, lliurament de la vàlvula;humitators de pols seca: assaig de la barreja API-excipient, moisture, variació de pes de dosis individuals com càpsules o butllofes; Líquids: pH, gravetat específica, claredat de les solucions; Parenterals: appearance, claredat, omplir el volum o el pes, pH, proves d'integritat del filtre, un assumpte particular, prova de fuites d'ampolles, proves de prefiltració i/o pre-esterilització de càrrega biològica. Reference documents: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5. 3.2. P.3.5 Validació i/o avaluació de processos (name, dosage form) Descripció, documentació, i els resultats dels estudis de validació i/o avaluació s'han de proporcionar per als passos crítics o assajos crítics utilitzats en el procés de fabricació. (e.g. validació del procés d'esterilització o proP.4 Control d'excipientsptic). L'avaluació de la seguretat vírica s'ha de proporcionar a 3.2A.2, if necessary. For products that meet the criteria of an established multisource product, una revisió de la qualitat del producte tal com es descriu a l'annex 2 es pot presentar en lloc de la informació següent. S'ha de proporcionar la informació següent per a la resta de productes: 1. una còpia del protocol de validació del procés, específic d'aquest FPP, descrit a continuació; 2. un compromís que tres consecutius, Els lots a escala de producció d'aquest FPP se sotmetran a una validació prospectiva d'acord amb el protocol anterior. El sol·licitant ha de presentar un compromís per escrit que la informació d'aquests estudis estarà disponible per a la verificació després de la prequalificació per part de l'equip d'inspecció de NAFDAC.; 3. si els estudis de validació del procés ja s'han realitzat (e.g. per a productes estèrils), s'ha de proporcionar una còpia de l'informe de validació del procés al PD en lloc de 1. and 2. dissolventsUna de les formes més pràctiques de validació de processos, principalment per a productes no estèrils, és la prova final del producte en una mesura superior a la requerida en el control de qualitat de rutina. Pot implicar un mostreig extens, molt més enllà del que es requereix en el control de qualitat rutinari i les proves amb especificacions de control de qualitat normals i sovint només per a determinats paràmetres. Thude la mateixa manerastance, es poden pesar diversos centenars de comprimits per lot per determinar la uniformitat de la dosi unitaria. A continuació, els resultats s'analitzen estadísticament per verificar la "normalitat" de la distribució i per determinar la desviació estàndard del pes mitjà.. També s'estimen els límits de confiança per a resultats individuals i per a l'homogeneïtat del lot. S'ofereix una gran garantia que les mostres preses a l'atzar compliran els requisits reglamentaris si els límits de confiança estan dins de les especificacions del compendi. Similarly, Es poden realitzar mostres i assaigs exhaustius pel que fa a qualsevol requisit de qualitat. In addition, les etapes intermèdies es poden validar de la mateixa manera, e.g. desenes de mostres es poden analitzar individualment per validar les etapes de mescla o granulació de la producció de pastilles deaixíis baixes mitjançant la prova d'uniformitat del contingut. Algunes característiques del producte es poden ometre de CPP en tant. Thus, Les partícules subvisuals en preparats parenterals es poden determinar mitjançant dispositius electrònics, o comprimits o càpsules provades pel seu perfil de dissolució si aquestes proves no es realitzen en cada lot. On es proposen intervals de mides de lots, s'ha de demostrar que les variacions en la mida del lot no alterarien negativament les característiques del producte acabat. Es preveu que els paràmetres enumerats en el següent esquema de validació haurien de ser revalidats un cop es proposi una ampliació posterior després de la prequalificació.. El protocol de validació del procés ha d'incloure, but not be limited to, the following: Una referència al document de producció mestre actual; Una discussió sobre els equips crítics; Els paràmetres del procés que poden afectar la qualitat del FPP (paràmetres crítics del procés (CPPs)) incloent experiments de desafiament i funcionament en mode de fallada; Detalls del mostreig: punts de mostreig, etapes del mostreig, mètodes de mostreig i els plans de mostreig (incloent esquemes de la batedora o contenidors d'emmagatzematge per a proves d'uniformitat de la mescla final); Els paràmetres de prova i els criteris d'acceptació, inclosos les especificacions de procés i llançament i els perfils de dissolució comparatius dels lots de validació amb el lot(es) utilitzat en els estudis de biodisponibilitat o bioexempció; Els procediments analítics o una referència a l'apartat corresponent(s) de l'expedient; Els mètodes d'enregistrament i avaluació dels resultats; - El termini proposat per a la realització del protocol. La fabricació de FPP estèrils ha de tenir lloc en una zona de fabricació ben controlada (e.g. un entorn estrictament controlat mitjançant procediments altament fiables i amb controls de procés adequats). Descripció detallada d'aquestes condicions, s'han de disposar de procediments i controls, juntament amb còpies reals dels procediments operatius estàndard per als següents: Rentat, tractament, esterilització i deshidrogenació d'envasos, tancaments i equipaments; Filtració de solucions; Procés de liofilització; Prova de Una còpia completa del CEPesinclosos els annexosecs'ha de proporcionar al mòdul cicle d'esterilització. El procés d'esterilització utilitzat per destruiinclosos els que no s'afegeixen a cada lots mésàcid i àlcalia fabricació de FPP parenterals.. El procés pot fer ús de la calor humida (e.g. vapor), cdetalls a 3.2.A.2ió, esterilitzaciónitrogen o silici per als tapsradiació. Cal tenir en compte que l'esterilització per vapor terminal, quan sigui pràctic, Es considera que és el mètode d'elecció per garantir l'esterilitat de la FPP final. Therefore, S'ha de proporcionar una justificació científica per seleccionar qualsevol altre mètode d'esterilització. El procés d'esterilització s'ha de descriure amb detall i s'ha d'aportar proves per confirmar que produirà un producte estèril amb un alt grau de fiabilitat i que les propietats físiques i químiques, així com la seguretat del FPP no es veuran afectades.. Detalls com la gamma Fo, S'ha de proporcionar el rang de temperatura i el temps de permanència màxim per a un FPP i el sistema de tancament del contenidor. Encara que els cicles estàndard d'autoclau de 121 °C per 15 minuts o més no necessitarien una justificació detallada, aquestes justificacions s'han de proporcionar per a cicles de temperatura reduïda o cicles de temperatura elevada amb temps d'exposició reduïts. Si s'utilitza òxid d'etilè, els estudis i els criteris d'acceptació haurien de controlar els nivells d'òxid d'etilè residual i compostos relacionats. Qualsevol filtre utilitzat s'ha de validar pel que fa a la mida dels porus, compatibilitat amb el producte, absència d'extractibles i manca d'adsorció de l'API o de qualsevol dels components. Per a la validació del processament asèptic de productes parenterals que no es poden esterilitzar de manera terminal, s'han de realitzar proves de processos de simulació. Això implica omplir recipients amb medis de cultiu en condicions normals, seguit d'incubació. Consulteu les directrius actuals de NAFDAC o GMP de l'OMS per obtenir més informació. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3. 3.2. P.4 Control of excipients (name, dosage form) 3.2. P.4.1 Especificacions (name, dosage form) S'han de proporcionar les especificacions dels excipients. S'han de proporcionar les especificacions del sol·licitant o del fabricant de FPP per a tots els excipients, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), aquelles que no figuren a la FPP definitiva (e.g. solvents) i qualsevol altre utilitzat en el procés de fabricació (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). Si l'estàndard reclamat per a un excipient és un estàndard de compendi reconegut oficialment, n'hi ha prou amb indicar que l'excipient EUha provat d'acord amb els requisits d'aquesta norma, en lloc de reproduir les especificacions que es troben a la monografia del compendi oficialment reconeguda. Si l'estàndard reclamat per a un excipient és un estàndard no compendi (e.g. estàndard intern) o inclou proves complementàries a les que apareixen a la monografia de compendis reconeguda oficialment, s'ha de proporcionar una còpia de l'especificació de l'excipient. Per als productes enviats a NAFDAC per al redel fabricant'han d'utilitzar excipients Tal com es defineix a la directriu Q6A d'ICHcouna especificació és. Es poden justificar excereferències a procediments analítics i criteris d'acceptació adequatsàque són límits numèricsperangscio altres criteris per a les proves descritesi Estableix el conjunt de criteris als quals s'ha de complir una API o FPP per ser considerada acceptable per a l'ús previsti "Compliment amb les especificacions" significa que l'API i/o FPPinquan es prova segons els procediments analítics enumerats acomplirà els criteris d'acceptació indicatsnts farmacèutics japonesos", la Unió Europea (EU) "Llista de colorants alimentaris permesos", i la "Guia d'ingredients inactius" de la FDA. Per a mescles patentades, s'ha de presentar la fitxa de producte del proveïdor amb la formulació qualitativa, a més de les especificacions del fabridatat i signat pel personal autoritzatoves d'la persona responsable del departament de control de qualitat o garantia de qualitatixs'ha d'indicar al PDls excipients compleixen la normativa sobre aliments (e.g. Normes dels EUA o de la UE). La informació que es considera confidencial es pot enviar directament a la NAFDAC pel proveïdor, que ha de fer referència a la carta de pcriteris d'acceptació i procediments analítics.. Es poden requerirfonts i versions dels mètodes en risc cas per cas. Si es realitza una purificació addicional amb excipients disponibles comercialment, S'han de presentar els deto una internas de purificació iestàndardecificacions modificades. Reference documents: ICH Q6A. 3.2.número i/o dPh.Int.reidentificacióe, dosage form) S'han depunt de fusió els procediments analítics utilitzatsel tipus ha d'indicar el tipus de procediment analític utilitzatr còpivisuals procediments anala font fa referència a l'origen del procediment analBPicJPRePh.Eure document:USPH Q2. 3.2. P.4.3 Vai la versiócedimennúmero de codi/versió/datages'ha de proporcionar amb finalitats de control de versionsding experimental data, per als procediments analítics utilitzats per provar els excipients s'han de proporcionar, where appropriate. En general, no s'envien còpies de la informació de validació analítica per a la prova d'excipients, amb l'excepció de la validació de mètodes interns, si escau. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.4 Justificació de les especificacions (name, dosage form) S'ha de justificar les especificacions de l'excipient proposades, where appropriate. S'ha de proporcionar una discussió de les proves que són comA méses a les que apareixen a la monografia del compendi oficialment reconeguda.. 3.2. P.4.5 Excipients d'origen humà o animal (name, dosage form) Per a excipients d'origen humà o animal, S'ha de proporcionar informació sobre agents adventius (e.g. fonts, especificacions, descripció de les proves realitzades, i dades de seguretat viral) (details in 3.2.A.2). Els excipients següents s'han de tractar en aquesta secció: gelatina, fosfats, àcid esteàric, estearat de magnesi i altres estearats. Si els excipients són d'origen vegetal n'hi haurà prou amb una declaració en aquest sentit. Per a excipients d'origen animal, s'ha de presentar una carta de certificació que confirmi que els excipients utilitzats per a la fabricació de la FPP no tenen risc de transmetre agents d'encefalopaties espongiformes animals.. Els materials d'origen animal s'han d'evitar sempre que sigui possible. Quan estigui disponible, s'ha de proporcionar un CEP que demostri el compliment de la TSE. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, No. 908, Annex 1. 3.2. P.4.6 Excipients nous (name, dosage form) Per exmg o menysitzat per primera vegada en un FPP o per una nova internamentministració, detalls complets de fabricació, caracterització, i controls, amb referències creuades a dades de seguretat de suport (no clínic i/o clínic) s'ha de proporcionar segons el format API i/o FPP (detalls a 3.2.A.3). NAFDAC no accepta nous excipients. Als efectes d'aquestes directrius, un nou excipient és aquell que no Per tantitzat (a un nivell similar i per la mateixa via d'administració) en un producte aprovat per una SRA o per l'OMS. 3.2. P.5 Control de FPP (name, dosage form) 3.2. P.5.1 Especificació(s) (name, dosage form) L'especificació(s) for the FPP should be provided. As defined in ICH’s Q6A guidelinepuresaecification is: ''una llista de proves, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to whichdissolucióFPP should conform to be considered acceptable for its intended use. “Conformance to specifications” means that the API and/or FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Les especificacions són estàndards de qualitat crítics que són proposats i justificats pel fabricant i aprovats per les autoritats reguladores.'' Una còpia de l'especificació FPP.(s) del sol·licitant (així com l'empresa responsable de l'alliberament de lots de l'FPP, if different from the applicant), dated and signed by authorized personnel (i.e. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD. Es poden establir dos conjunts separats d'especificacions: després de l'envasament de la FPP (alliberar) i al final de la vida útil. Les especificacions s'han de resumir segons les taules de la plantilla QOS-PD incloses les proves, acceptance criteria and analytical procedures (tipus de llistat, sources and versions for the methods). La norma declarada pel sol·licitant podria ser una norma de compendia reconeguda oficialment (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. El número de referència de l'especificació i la versió (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. Per als procediments analíticses pot trobar a la secció d'informació regional 2.3.R del QOS-PDg. visual, IR, UV o HPLC); the source refers to the origin of Taules per resumir una sèrie dels diferents procediments analítics i la informació de validacióber/version/ date) should be provided for version control purposes. La directriu Q6A d'ICH descriu recomanacions per a una sèrie de proves i criteris universals i específics per als FPP. Les especificacions han d'incloure, at a minimum, proves d'aparença, identification, assay, purity, proves de rendiment (e.g. dissolution), proves físiques (e.g. loss on drying, hardness, friabilitat i mida de partícula), uniformity of dosage units, Informació de validació analíticaicació i assaig de conservants antimicrobians o químics (e.g. antioxidants) i proves de lTaules per resumir diversos procediments analítics i informació de validació s'aborden per la directriu Q6A d'ICH: ▪ FPP combinats de dosi fixa (FDC-FPP): Mètodes analítics que poden distingir cada API en presèncR.2de l'altra API(s) s'ha de desenvolupar i validar, Els criteris d'acceptació dels productes de degradació s'han d'establir amb referència a Mètodes d'assaig HPLC i impureses una impuresa resulta d'una reacció química entre dos o més API, els seus límits d'acceptació s'han de calcular en general en referència al pFormes farmacèutiques transdèrmiquesamb l'àrea més petita sota la corba). Alternativament, el contingut d'aquestes impureses es podria calcular en relació Tal com reconeixen les autoritats reguladores i les mateixes farmacopeeslpot ser necessària la verificació dels mètodes de compendi AEls mètodes de compendi tal com es publiquen normalment es validen basant-se en una API o un FPP provinent d'un fabricant específic.5% of the weight of the dosage unit, es pot establir una pilot i un límit per a la variacilots a esésla de produccióprova d'uniformitat del contingut; Productes d'alliberament modificat: un mètode de llançament d'API significatiu; Productes per inhalació i nasals: consistència de la dosi administrada (durant tot l'ús del producte), perfils de distribució de la mida de les partícules o gotes (comparable al producte utilitzat en estudis in vivo, si escau) i si escau per a la forma de dosificació, contiuniformitat de les unitats de dosificacióites, límits microbians, assaig de conservants, esterilitat i pèrdua de pes; Supositoris: uniformity of dosage units, melting point; Transdermal dosage forms: força de peSi es reclama una norma de compendi oficialment reconeguda i s'utilitza un mètode intern en lloc del mètode de compendiit acceptable per al contingut API de l'FPP a les especifS'ha de demostrar l'equivalència dels mètodes interns i de compendia 9Això es podria aconseguir realitzant anàlisis duplicades d'una mostra pels dos mètodes i proporcionant els resultats de l'estudisi, es requereix una del pes de la unitat de dosificaciórmitat del contingut quan l'API està present a l'FPP a menys de 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit. Otherwise, es pot aplicar la prova d'uniformitat de massa. Les proves de salt són acceptablesS'ha de pros'hauria de proporcionarripció dels lots i els resultats de les anàlisis per lots microbians, quan ho justifiqui lutilitzat en els estudis comparatius de biodisponibilitat o bioexempció lots de producció. Quan s'ha acceptat la justificació de la prova de salt, les especificacions haurien d'incloure una nota a peu de pàgina, afirmant, at a minimum, els següents requisits d'omissió de proves: Com a mínim cada desè lot i almenys un lot anualment es provaestabilitattion, perescalar ies que indiquen l'estabilitat com els límits microbians, Les proves es realitzaran a l'alliberament i al final de la vida útil durant els estudis d'estabilitat. Qualsevol diferència entre les proves d'alliberamenP.6 Estàndards o materials de referènciaacceptació s'ha d'indicar i justificar clarament. Tingueu en compte que aquestes diferències per a paràmetres com la dissolució normalment no s'accepten. Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.2 Procediments analítics (name, dosage form) S'han de proporcionar els procediments analítics utilitzats per provar el FPP. Còpies dels procediments analítics interns utilitzats durant el desenvolupament farmacèutic (si s'utilitza per generar resultats de proves proporcionats a la PD) as welP.7 Sistema de tancament de contenidorsine testing should be provided. Llevat que es modifiqui, no és necessari aportar còpies dels procediments analítics descrits en compendis oficialment reconeguts. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods) can be found in the 2.3.R Regional information sectionon sigui apropiat.e. 2.3.R.2). Aquestes taules s'han d'utilitzar per resumir els procediments analítics utilitzats per a la determinació de l'assaig, related substances and dissolution of the FPP. Consultproves d'impureses individuals i totals i proves d'assaigbtes'ha de garantir que es proporcionen resultats numèrics reals en lloc d'afirmacions vagues com "dins dels límits" o "d'acord"name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, per als procediments analítics utilitzats per provar el FPP, should be provided. Còpies dels informes de validació dels procediments analítics interns utilitzats duraQ3Cel desenvolupament farmaaixí com S'ha de proporcionar una discussió i justificació per a qualsevol anàlisi incompletats a la PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, i mètodes GC) es pot trobar a la secció d'informació regional 2.3.R del QOSPD (i.e. 2.3.R.2). Aquestes taules s'han d'utilitzar per resumir la informació de validacsubstàncies relacionades i dissolució de la FPPer a la determinació de l'assaig., related substances and dissolution of the FPP. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. El mateix API o FPP obtingut de diferents fonts pot contenir impureses i/o productes de degradació o excipients que no s'han considerat durant el desenvolupament de la monografia.. Therefore, el mètevolució de les provesia i els cP.8 Estabilitat'ha de demostrar que és ai diferències amb la norma de compendia reconeguda oficialment FPP de compendis reconeguts oficialment, La verificació" d'incloure una demostració de l'especificitat, precisió i repetibilLa justificació de detprocediments analítics i criteris d'acceptaciódi reconegut oficialment per controlar substàncies relacionades que no s'especifiquen a la monografia, s'espera la validació completa del mètode pel que fa a aquestes substàncies relacencara que s'hauria de proporcionar una referència creuadaa standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. per a assaig o per a compostos relacionats), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. Per a mètodes per a la determinació de compostos relacionats, la mostra analitzada ha de ser el placebo dotat amb compostos relacionats a concentracions equivalents alIRseus límits d'especificació. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.5.4 Anàlisis per lots (name, dosage form) A description of batches and results of batch analyses should be providsi és diferent del sol·licitantació sobre els lLes recomanacions per a la realització i l'avaluació de perfils de dissolució comparatius es poden trobar a l'Annexricació i hauria d'incloure la força i el número de lot., batch size, data i lloc de producció i ús (e.g. utilitzat en estudis comparatius de biodisponibilitat o d'exempció biològica, estudis preclínics i clínics (if relevant), stability, pilot, scale-up and, if available, production-scale batcLes especificacions han d'incloure la descripció i la identificació l'alliberament de lots del FPP (generalment el sol·licitanMètodes no d'estalviPPamb validaciófrom the applicant) s'ha de proporcionar Per a components d'envasos secundaris no funcionalst, o en el cas d'una senzilla[1] FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptionsnomés s'ha de proporcionar una breu descripcióbaPer a components d'embalatge secundari funcionalh s'ha de proporcionar informació addicional dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Els resultats haurien d'incloure els de les proves del lot (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. S'han d'aportar còpies dels certificats d'anàlisi d'aquests lots al PD i s'ha d'identificar l'empresa responsable de generar els resultats de les proves.. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. La discussió hauria d'incloure intervals de resultats analítics, where relevant. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actEls components d'embalatge primaris són aquells que estan en contacte directe amb l'API o el FPPits” or “conforms” (e.g. “Els nivells de degradació del producte A oscil·laven entre 0.2 to 0.4 %”). Dissolution results should be expressed, at a minimum, tant com a mitjana com en el rang de resultats individuals. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. per a qualsevol paràmetre no provat segons l'especificació proposada). Reference documents: ICH Q3B, Q3C,±6A. 3.2. P.5.5 Caracterització d'impureses (name, dosage form) S'ha de proporcionar informació sobre la caracterEls tipus d'estudis realitzatsnoprotocols utilitzatspri s'han de resumir els resultats dels estudise parlar de totes les impureses que siguin possibles productes de degradació (incloses aquelles entre les impureses identificades a 3.2.S.3.2, així com els possibles productes de degradació resultants de la interacció de l'API amb altres API. (FDC), excipients o el sistema de tancament del contenidor) i impureses relacionades amb el procés FPP (e.g. dissolvents residuals en el procés de fabricació del FPP). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5Tal com es descriu a les directrius d'estabilitat de l'OMSme, dosage form) Justificació de l'especificació de FPP proposada(s) should be provided. S'ha de proporcionar una discussió sobre l'omissió o inclusió de determinades proves, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standardSi es aplicable modificat o substituït els mètodes de compendi oficialment reconeguts, s'ha d'incloure una discussió. The justification for certain tests, analytical procedures and acceptance criteria (e.g. productes de degradació o desenvolupament de mètodes de dissolució) podria haver estat discutit en altres apartats del PD i no caldria repetir aquí, althougon sigui aplicablee should be provided. S'ha de consultar ICH Q6A per al desenvolupament d'especificacionsemulsionsP. 3.2. P.6 Reference standards or materials (name, dosage form) S'ha de proporcionar informació sobre els estàndards de referència o els materials de referència utilitzats per a la prova del FPP, si no s'ha previst prèviament a “3.2.S.5 Normes o materials de referència”. Vegeu la secció 3.2.S.5 per obtenir informació que s'hauria de proporcionar sobre estàndards o materials de referència. S'ha de proporcionar informació sobre materials de referència dels productes de degradació de FPP, quan no estigui inclòs a 3.2.S.5. Reference documents: ICH Q6A (6), WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. P.7 Container-closure system (name, dosage form) S'ha de proporcionar una descripció dels sistemes de tancament dels contenidors, incloent la identitat dels materials de construcció de cada component d'embalatge primari i la seva especificació. The specifications should include description and identification (i dimensions crítiques, amb dibuixos si escau). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate.si es aplicabletional secondary packaging components (e.g. aquells que no proporcionen protecció addicional ni serveixen per lliurar el producte), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided. La informació d'idoneïtat s'ha de trobar a 3.2.P.2. Directrius de l'OMS sobre envasos per a productes farmacèutics (18) i s'han de consultar les farmacopees oficialment reconegudes per obtenir recomanacions sobre la informació d'embalatge dels FPP. Descripcions, materials de construcció i especificacions (de l'empresa responsable de l'envasament de la FPP, generalment el fabricant de FPP) s'han de proporcionar per als components d'embalatge que són: En contacte directe amb la forma de dosificació (e.g. contenidor, tancament, revestiment, dessecant i farcit); S'utilitza per al lliurament de medicaments (inclòs el diTaulatiu(s) per a solucions multidosi, emulsions, suspensions i polen el cas generalla seva reconstitució en solució, eCsió o suspensC ±'utC/75% ±e teRHs mínima protectoAcceleratar a garantir l'estabilitat o l'esterilitat; ▪ necesa On es troben les condicions a llarg terminie FPP durant l'emmagatzematge no hi ha condició intermèdiaomConsulteu la sèrie d'informes tècnics de l'OMS contact with the API orper a més informació sobre les condicions d'emmagatzematge primari haurien d'incloure una prova específica d'identificació (e.g. IR). Les especificacions dels materials de pel·lícula i làmines haurien d'incloure límits de gruix o pes de l'àrea. Informació per determinar la idoneïtat (e.g. qualificació) del sistema de tancament del contenidor s'hauria de parlar a l'apartat 3.2.P.2. Es poden garantir estudis comparatius per a determinats canvis en els components de l'enomatge (e.g. un estudi comparatiu de lliurament (mida de lasi escaua un canvi de fabricant de puntes dsi és necessaris). 3.2. P.8 Stability (name, dosage form) 3.2. P.8.1 Resum d'estabilitat i conclusions (name, dosage form) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should bMida del loted. El resum ha d'incloure,forma de dosificacióe, conclusions pel que fa a les condicions d'emmagatzematge i la vida útil, and, if applicable, condicions d'emmagatzematge en ús i vida útil. Directrius dLa discussió dels resultats s'ha de centrar en les observacions anotades per a les diferents provesoden lloc d'informar comentaris com ara "totes les proves compleixen les especificacions"ns sobre el paquet bàsic de dades d'estabilitat necessari per a la prequalificació d'API i FPP. As outlined in the WHO stability guidelines, l'objectiu de les proves d'estabilitat és proporcionar proves de com la qualitat d'un API o FPP varia amb el temps sota la influència de diversos factors ambientals com la temperatura., humitat i llum. El programa d'estabilitat també inclou l'estudi dels factors relacionats amb el producte qLa informació sobre els estudis d'estabilitat hauria d'incloure detalls com ara les condicions d'emmagatzematgeipients, sisnombre de lotcament de contenidors i materials d'embalatge. Proves d'estrès Tal com es descriu a les directrius d'estabilitat de l'OMS, Les proves d'estabilitat fotogràfica s'han de dur a terme ci proposatenintervals de provai del FPP, si escau. Si s'indica "protegir de la llum" en una de les farmacopees reconegudes oficialment per a l'API o FPP, n'hi ha prou amb indicar "protegir de la llum" a l'etiquetatge., en lloc dels estudis d'estabilitat fotogràfica, quan es demostri que el sistema de tancament del contenidor és protector de la llum. Les proves d'estrès addicionals de tipus específics de formes de dosificació poden ser apropiades (e.g. estudis cíclics per a productes semisòlids o estudis de congelació-descongelació per a productes líquids). Accelerated, intermedi (if necessary) i proves a llarg termini Les dades d'estabilitat han de demostrar l'estabilitat del medicament durant tota la seva vida útil prevista en les condicions climàtiques prevalents als països objectiu.. La mera aplicació dels mateixos requisits aplicabPer a productes estèrils podria conduir a productes deficients si es realitzen estudis d'estabilitat a les condicions dsi no es va observar un canvi significatiu dinsimmesos en condicions accelerades i les dades mostren pDocuments de referènciatatmàtiques III i IV.. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Appendix 1 (7) per obtenir informaperò no hauria de superar les dades a llarg termini enPer a formes farmacèutiques orals sòlidesondicions d'emmagatzematge a llarg termini requerides per a la Prequalificació de Medicaments Programats de l'OMS són 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, i després d'aquesta data les dades a llarg termini presentades al PD (vegeu Taula 3) hauria d'estar en aquestes condicions. L'ús de condicions alternatives a llarg termini s'haurà de justificar i s'haurà de recolzar amb proves adequades. Altres condicions d'emmagatzematge es descriuen a les directrius d'estabilitat de l'OMS per als FPP envasats en recipients iS'ha de proporcionar el protocol d'estabilitat posterior a l'aprovació i el compromís d'estabilitatelador.. Els FPP destinats a l'emmagatzematge per sota de -20 °C s'han de tractar cas per cas. Table 3: Dades mínimes requerides en el moment de presentar l'expedient almenys un lot d'almenys escala pilot i un segon lot que pot ser més petitTime Period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermedi N/A N/A Llargde cada força proposada del FPPng-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 (19) for further information regarding the storage conditions. Per establir la vida útil, Les dades s'han de proporcionar com a mínim en dos lots d'almenys escala pilot, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a secoun compromís escrite smaller (e.g. for s'hPer a proves quantitativesientr 50 000 tablets or capsules) of eao proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. El programa de proves d'estabilitat s'hacde resumir i els resultats de les proves d'estabilitat s'han d'informar a l'expedient i resumir-se a les taules del QOS-PD. El bracketing i la matriu de forces proporcionals es poden aplicar si es justifica científicament. For sterile products, L'esterilitat s'ha d'incom a mínimmís escritt signat i datatueix cap durant aquest anytes parenterals, Les partícules subvisibles s'han d'informar amb freqüència, però no necessàriament a cada interval de prova. Les endotoxines bacterianes només s'han dQualsevol diferència entre els protocols d'estabilitat utilitzats per als lots primaris i els proposats peassaig lots de compromís o lots en curs s'hauria de justificar científicament.sociades s'proves de productes de degradació individuals i totals i proves d'assaigs de l'obertura, reconstitució i/o dilució de qualsevol producte estèril i/o multidosi o després de lagràficobertura de FPP eS'ha d'incloure informació sobre els procediments analítics utilitzats per generar les dades i la validació d'aquests procedimentsgatzematge s'han d'indicar a la informació del producte. The information on the stability studies should include details such as storage conditions; strength; batch number, inclòs el número de lot de l'API(s) i per al FPP s'hauria de proporcionaristema de tancament de contenidors Q1Blosa l'Q1DenQ1Eió (e.g. erecte, invertit, al costat) where applicable; completat (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. La discussió hauria d'incloure intervals de resultats analítics i qualsevol tendència que s'hagi observat. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minbmum, as both the average and range of individual results. Els sol·licitants han de consultar la directriu Q1E d'ICH (23) per obtenir detalls sobre l'avaluació i l'extrapolació dels resultats de les dades d'esS.4.4itat (e.g. if significant change was not observed within 6 months at accelerated condition and the data show little or no variability, la vida útil proposada podria ser fins al doble del període cobert per les dades a llarg termini, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Declaració d'emmagatzematge proposada i vida útil La declaració d'emmagatzematge i vida útil proposada (i condicions d'emmagatzematge en ús i període d'ús, if applicable) for the FPP should be provided. Les declaracions d'etiquetatge recomanades per al seu ús basades en els estudis d'estabilitat, es proporcionen a les directrius d'estabilitat de l'OMS. Reference documents: WHO Technical Report SerCTD, No. 953, Annex 2, ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A. 3.2. P.8.2 Protocol d'estabilitat posterior a l'aprovació i compromís d'estabilitat (name, dosage form) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Compromís d'estudi d'estabilitat primària Quan les dades disponibles sobre l'estabilitat a llarg termini dels lots primaris no cobreixen la vida útil proposada concedida en el moment de l'avaluació de la PD, s'ha de comprometre a continuar els estudis d'estabilitat per tal d'establir amb fermesa la vida útil. A written commitmperò no limitar-se a) per continuar les proves a llarg termini durant el període de conservació s'hauria d'incloure a l'expedient. Estudis d'estabilitat del compromís Els estudis d'estabilitat a llarg termini dels lots de compromís s'han de dur a terme al llarg de la vida útil proposada en almenys tres lots de producció de cada resistència en cada sistema de tancament de contenidors.. Quan no es van proporcionar dades d'estabilitat per a tres lots de producció de cada força, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. Estudis d'estabilitat en curs Tal com es descriu a les directrius d'estabilitat de l'OMS, s'estableix un programa d'estabilitat en curs per controlar el producte durant la seva vmalgrat aixòil i per determinar que el producte es manté i es pot esperar que es mantingui dins de les especificacions en les condicions d'emmagatzematge de l'etiqueta.. Llevat que es justifiqui el contrari, almenys un lot per any de producte fabricat en cada foTaula de contingutsma de tancament si està disponiblers, if relevant, s'han d'incloure en el programa d'estabilitat (unless none is produced during that year). Pot ser aplicable el bracketing i la matrS'han d'expressar els resultats de la dissolucióted) a aquest efecte s'ha d'incloure a l'expedistribució de la mida de les partículesween the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientificallyel següenteference document: ICH Q1A. 3.2. P.8.3 Dades d'estabilitat (name, dosage form) Els resultats dels estudis d'estabilitat s'han de presentar en un format adequat (e.g. tabular, graphical, i narrativa). Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures FPP sòlids d'alliberament immediatrmamb excepcions assenyaladesroo solucions no estèrilsrics reals en lloc d'afirmacions vagues com ara "dins dels límits" o "conformes"tzats per donar suport a la vida útil proposada s'hper a formes farmacèutiques orals sòlidesang de resultats individuals individual and total degradation product tests andAquests lots s'han de fabricar mitjançant un procediment totalment representatiu i que simuli el que s'haper exemple.plicar a un lot a escala de producció completa.tion results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. Refereno pastilles o càpsulessense complicacionsQ1E, P2. 3.2. A Auniformitat de la barrejaInstal·lacions i equipameviscositaticable (i.e. no és un producte biotecnolvariació de pesAvduresa de la seguretat de l'agenaugment de pes durant el recobrimentpients nous No s'accepten excipients nous. 3.2. R Informació regional 3.2. R.1 Ds'ha de col·locar en aquesta seccióR.1.1 Documents de producció executats mòdulnim de dos lots d'almenys escala pilot, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), almenys un lot d'almenys escala pilot (el lot utilitzat en estudis comparatius de biodisponibilitat o bioexempció) i un segon lot que pot ser més petit (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules), s'han de fabricar per a cada força. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. For solid oral dosage forms, l'escala pilot és generalment, at a minimum, una dècima part de la producció a escala completa o 100 000 tablets or pèrdua en l'assecatue sigui més gran. S'haurien de proporcionar còpies dels documents de producció executats per als lots utilitzats en els estudis comparatius de biodisponibilitat o bioexempció.. Qualsevol anotació feta pels operadors als documents de producció executats ha de ser clarament llegible. Si no s'inclou en els registres de lots executats mitjançant proves suficients en procés, S'han de proporcionar dades per al lot utilitzat en estudis comparatius de biodisponibilitat o d'exempció biològica que demostrin la uniformitat d'aquest lot. Les dades per establir la uniformitat del lot bio haurien d'implicar proves en una mesura superior a la requerida en el control de qualitat de rutina.. S'han de proporcionar traduccions a l'anglès dels registres executats si escau. 3.2.R.1.2 Documents mestres deDocument de referènciade proporcionar còpies dels documents mestres de producció FPP per a cada força proposada, mida del lot comercial i lloc de fabricació. Els detalls dels documents de producció mestres haurien d'incloure's, but not be limited to, the following: ■ fórmula mestra; ■ dispensació, seccions de processament i embalatge amb el material rellevant i els detalls operatius; ■ càlculs rellevants (e.g. si la quantitat d'API s'ajusta en funció dels resultats de l'assaig o de la base anhidra); ■ identificació de tots els equips per, at a minimum, tipus i capacitat de treball (inclosa la marca, model i número d'equip, sempre que sigui possible); ■ paràmetres del procés (e.g. temps de mescla, velocitat de mescla, mida de la pantalla de fresat, rang de temperatura de processament, punt final de granulació i velocitat de la màquiApèndixuletes ( expressat com a objectiu i abast)); ■ llista de proves en procés (e.g. appearance, pH, assay, blend uniformity, viscosity, particle size distribution, loss on drying, weight variation, hardness, temps de desintegració, weight gain during coating, prova de filtració, farciment mínim, comprovacions de claredat i integritat del filtre) i especificacions; ■ pla de mostreig pel que fa a la: – passos en què s'ha de fer el mostreig (e.g. assecat, lubricació i compressió), - Nombre de mostres que s'han de provar (e.g. per a les proves d'uniformitat de la mescla de FPP de dosis baixes, barreja dibuis'hauria d'incloure de mostreig des de x posicions a la batedora), - freqüència de les proves (e.g. variació de pes cada x minuts durant la compressió o l'ompliment de la càpsula); ■ precaucions necessàries per garantir la qualitat del producte (e.g. control de temperatura i humitat i temps màxims de retenció); ■ per a productes estèrils, referència als procediments operatius estàndard ( SOPs) en les seccions apropiades i una llista de tots els SOP rellevants al final del document; ■ rendiment teòric i real; ■ compliment dels requisits GMP. Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961. 3.2. R.2 Procediments analítics i informació de validació Les taules que es presenten a la secció 2.3.R.2 de la plantilla QOS-PD s'han d'utilitzar per resumir els procediments analítics i la informació de validació de les seccions 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3, 2.3.S.4.4 (c), 2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 i 3.2.P.5.3 si escau. 4.3 Referències bibliogràfiques Les referències a la literatura científica relacionada tant amb l'API com amb la FPP s'han d'incloure en aquesta secciócomparadorquan sigui necessari. Module 4: Resums no clínics Aquest mòdul normalment no és necessari per a fonts múltiples (generic) pharmaceutical products. Tracta de les proves de toxicitat destinades a justificar l'estabilitat i la seguretat del producte. El mòdul s'inclou per completar-lo per indicar el format i la ubicació adequats de les dades no clíniques. Consulteu ICH M4S (R2) for additional detail on the organization of Module 4 i per a les referències de l'ICH sobre el disseny de l'estudi i el contingut de les dades. 4.1 Table of Contents (Module 4) 4.2 Informper exempled'estudi Els informes d'estudi s'han de presentar en l'ordre següent: 4.2.1 Farmacologia 4.2.1.1 Farmacodinàmica primària 4.2.1.2 Farmacodinàmica secundària 4.2.1.3 Farmacologia de seguretat 4.2.1.4 Interaccions farmacodinàmiques amb fàrmacs 4.2.2 Farmacocinètica 4.2.2.1 Mètodes analítics i informes de validacper (si hi ha informes separats disponibles) 4.2.2.2 Absorció 4.2.2.3 Distribució 4.2.2.4 Metabolisme 4 2.2.5 Excreció 4.2.2.6 Interaccions farmacocinètiques de fàrmacs (no clínica) 4.2.2.7 Altres estudis farmacocinètics 4.2.3 Toxicologia 4.2.3.1 Toxicitat d'una sola dosi (in order by species, by route) 4.2.3.2 Toxicitat de dosis repetides (in order by sper rutaby route, per durada; including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.3 Genotoxicitat 4.2.3.3.1 In vitro 4.2.3.3.2 En viu (avaluacions de toxicocinètica de suport) 4.2.3.4 Carcinogenicitincloent avaluacions de toxicocinètica de suportions) 4.2.3.4.1 Estudiordenats per espèciesin order by species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.2 Curt- o estudis a mitjà terminincloent estudis de determinació de la gamma que no es poden incloure adequadament en toxicitat o farmacocinètica de dosis repetidesics) 4.2.3.4.3 Altres estudis 4.2.3.5 Toxicitat per a la reproduió i el desenvolupament 4.2.3.5.1 Fertilitat i desenvolupament empHionari primerenc 4.2.3.5.2 Desenvolupament embriofetal 4.2.3.5.3 Desenvolupament prenatal i postnatal, inclosa la funció materna 4.2.3.5.4 Estudis en què la descendència (animals juvenils) són dosificats i/o avaluats posteriorment. 4.2.3.6 Tolerància local 4.2I M4Stres estudis de toxicitat (if available) 4.2.3.7.1 Antigenicitat 4.2.3.7.2 Immunotoxicitat 4.2.3.7.3 Estudis mecanicistes (si no s'inclou en un altre lloc) 4.2.3.7.4 Dependència 4.2.3.7.5 Metabòlits 4.2.3.7.6 Impurities 4.2.3.7.7 Altres 4.3 Mòdul Referències bibliogràfiques 5: Resums clínics per a múltiples fonts (generic) pharmaceutical products, només mòdul 5.3.1 Normalment es necessitarien informes d'estudis biofarmacèutics. However, totes les parts del mòdul s'inclouen per completar-lo per indicar el format i la ubicació adequats de les dades no clíniques. ICR1E3 ofereix orientació sobre l'organització dels informes d'estudis clínics, altres dades clR2iques, i referències dins d'un document tècnic comú (CTD). Module 5 proporciona l'organització recomanada per a la col·locació d'informes d'estudis clínics i informació relacionada per simplificar la preparació i la revisió dels dossiers i per garantir la integritat.. La col·locació d'un informe ha de ser determinada per l'objectiu principal de l'estudi. Cada informe d'estudi ha d'aparèixer només en una secció. On hi ha múltiples objectius, per obtenir més detalls sobre l'organització del mòdults. S'ha de proporcionar una explicació com ara "no aplicable" o "no s'ha realitzat cap estudi" quan no hi hagi cap informe o informació disponible per a una secció o subsecció.. Consulteu I M4E (R2) for additional detail on the organization of Module 5 i per a referències addicionals de l'ICH sobre el disseny de l'estudi i el contingut de les dades. 5.1 Table of Contents (Module 5) S'ha de proporcionar una taula de continguts per als informes d'estudi. 5.2 Llistat tabular d'estudis clínics 5.3 Informes d'estudis clínics 5.3.1 Informes d'Estudis Biofarmacèutics Biodisponibilitat (BA) Els estudis avaluen la velocitat i l'abast de l'alliberament de la substància activa del medicament. BA comparativa o bioequivalència (BE) els estudis poden utilitzar farmacocinètica (PK), Farmacodinàmica (PD), Criteris clínics o de dissolució in vitrgenèricden ser dosi única o dosis múltiples. Quan l'objectiu principal d'un estudi és avaluar la PK d'un fàrmac, però també inclou informació de BA, l'informe de l'estudi s'ha de presentar a la Secció 5.3.1, i es fa referència a les seccions 5.3.1.1 i/productes farmacèuticsponibilitat (BA) Informes d'estudi Els estudis de BA d'aquesta secció haurien d'incloure • estudis que comparen l'alliberament i la disponibilitat sistèmica d'una substància farmacèutica a partir d'una forma farmacèutica sòlida amb la disponibilitat sistèmica de la substància farmacèutica administrada per via intravenosa o com a forma farmacèutica líquida oral BA estudis de proporcionalSERat de la forma farmacèutica, i • estudis d'efectes dels aliments. 5.3.1.2 Biodisponibilitat comparativa (BA) i Bioequivalència (BE) Informes dPer a FPP de llançament prolongatesta secció comparen la taxa i l'abast de l'alliberament de la substància farmacèutica a partir de productes farmacèutics similars (e.g., tauleta a tauleta, pastilla a càpsula). Els estudis comparatius de BA o BE poden incloure comparacions entre • el medicament utilitzat en estudis clínics que donen suport a l'eficàcia i el medicament que s'ha de comercialitzar, • el medicament utilitzat en estudis clínics que avalen l'eficàcia i el medicament utilitzat en lots d'estabilitat, i • productes farmacèutics similars de diferents fabricants. 5.3.1.3 Informes d'estudis de correlació in Notro-in AnnexEstudis de dissolució in vitro quactarcionen informació sobre BA, inclosos els estudis utilitzats peI Q2ntar correlacionar dades in vitro amb correlacions in vivo, should be placed in this section. Els informes de les proves deMòdullució in vitro utilitzades per al control de qualitat del lot i/o l'alliberament del lot s'han de col·locar a la secció Qualitat. (module 3) of the CTD. 5.3.1.4 Informes de mètodes bioanalítics i analítics per a estudis humans Els mètodes bioanalítics i/o analítics per a estudis biofarmacèutics o estudis de dissolució in vitro s'han de proporcionar normalment en informes d'estudi individuals. Quan s'utilitza un mètode en estudis múltiples, el mètode i la seva validació s'han d'incloure una vegada a l'apartat 5.3.1.4 i es fa referència als informes d'estudi individuals corresponents. 5.3.2 Informes d'estudis pertinents a la farmacocinètica utilitzant biomaterials humans 5.3.2.1 Informes d'estudi d'unió a proteïnes plasmàtiques 5.3.2.2 Informes d'estudis de metabolisme hepàtic i d'interacció amb fàrmacs 5.3.2.3 Informes d'estudis amb altres biomaterials humans 5.3.3 Informes d'estudis farmacocinètics humans 5.3.3.1 Informes de l'estudi de tolerància inicial i PK del subjecte saludable 5.3.3.2 Informes de l'estudi iniI Q1A la PK i la tolerabilitat del pacient 5.3.3.3 Informes d'estudi de PK del factor intrínsec 5.3.3.4 Informes d'estudi de factor extrínsec PK 5.3.3.5 Informes d'estudi de PK de la població 5.3.4 Informes d'Estudis Farmacodinàmics Humans 5.3.4.1 Informes d'estudi de PD i PK/PD de l'assignatura sana 5.3.4.2 Informes d'estudi de PD i PK/PD del pacient 5.3.5 Isformes d'estudis d'eficàcia i seguretat 5.3.5.1 Informes d'estudis d'estudis clínics controlats pertinents a la indicació reclamada 5.3.5.2 Informes d'estudi d'estudis clínics no controlats Referències 5.3.5.3 Informes d'anàlisis de dades de més d'un estudi, incloent qualsevol anàlisi formal integrada, metaanàlisis, i anàlisis de pont 5.3.5.4 Altres informD'una altra maneradis clínics 5.3.6 Infoés a dir d'experiència posterior a la comercialització dels productes que es comercialitzen actualment, informes que resumeixjon l'experiència de màrqueting (incloent totes les observacions significatives de seguretat) should be included. 5.3.7 Formularis d'informe de casos i llistats de pacients individuals (quan es presenten) Els formularis d'informes de casos i les llistes de dades de pacients individuals que es descriuen com a apèndixs a la guia d'informes d'estudis clínics de l'ICH o de l'OMS s'han de col·locar en aquesta secció quan s'enviïn en el mateix ordreSèrie d'Informes Tècnics de l'OMS clínics i s'indexin per estudi.. 5.4 Referències bibliogràfiques Còpies de documents referenciats, incloent articles importants publicats, acta oficial de la reunió, o s'haurien de proporcionar aquí altres orientacions o consells reglamentaris. Això inclou còpies de totes les referències citades a la visió general clínica, i còpies de les referències importants citades en el resum clínic o en els informes tècnics individuals que es van proporcionar al mòdul 5, Només ha de proporcionar una còpia de cada referència. Les còpies de les referències que no s'inclouen aquí haurien d'estar disponibles immediatament a petició. Appendix 1 Recomanacions per a la realització i avaluació de perfils de dissolució comparatius Les mesures de dissolució dels dos FFPP(e.g. prova i referència (comparator) o dos punts forts diferents) s'ha de fer en les mateixes condicions de prova. Un mínim de tres punts de temps (zero exclòs) should be included, els punts de temps per a ambdues referència (comparator) i el producte de prova és el mateix. Els intervals de mostreig han de ser curts per a una comparació científica dels perfils (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). El punt de temps de 15 minuts és fonamental per determinar si un producte es dissol molt ràpidament i per determinar si s'ha de calcular f2. For extended release FPPs, els punts de temps s'han d'establir per cobrir tota la durada del llançament previst, e.g. 1, 2, 3, 5 and 8 hores per a un llançament de 12 hores i intervals de prova addicionals per a una durada més llarga del llançament. Els estudis s'han de realitzar en almenys tres mitjans que cobreixin el rang fisiològic, inclòs el pH 1.2 àcid clorhídric, pH 4.5 tampó i pH 6.8 tampó. Es recomanen els tampons de la farmacopea internacional; També s'accepten altres tampons de farmacopea amb el mateix pH i capacitat de tampó. L'aigua es pot considerar com un medi addicional, especialment quan l'API és inestable als mitjans de memòria intermèdia fins al punt que les dades no es poden utilitzar. Si tant la prova com la referència (comparator) productes mostren més que 85% dissolució en 15 minutes, els perfils es consideren simI Q5Ano calen càlculs). Otherwise: ▪ La similitud dels perfils de dissolució comparatius resultants s'ha de calcular mitjançant l'equació següent que defineix un factor de semblança (f2): f2 = 50 REGISTRE {[I Q3Bnt=1 (Rt − Tt) 2] −0,5 × 100} on Rt i Tt són el percentatge mitjà d'API dissolt en referència (comparator) i el producte de prova, respectivament, a cada punt temporal. Un valor f2 entre 50 and 100 suggereix que els dos perfils de dissolució són similars. ▪ S'ha de considerar un màxim d'un pun1 de temps després 85% dissolució de la referència (comparator) s'ha arribat al producte. En el cas on 85% no es pot arribar a la dissolució a causa de la mala solubilitat de l'API, la dissolució s'ha de dur a terme fins a una asímptota (altiplà) s'ha arribat. ▪ Almenys 12 s'han d'utilitzar unitats per a la determinació de cada perfil. Els valors de dissolució mitjans f2 poden utilitzar per estimar el factor de similitud, f2. Per utilitzar dades mitjanes, el coeficient de variació Per altra bandaprimer punt temporal no hauria de ser superior Resum global de qualitatts no hauria de seBAIXuperior a 10%. ▪ Quan els productesFormulari d'informació de l'assaig de bioequivalènciartBTIFèric) s'estan comparant, les condicions recomanades són medi àcid (pH 1.2) for 2 hores i pH tampó 6.8 mitjà. ▪ Quan es comparen càpsules amb perles d'alliberament Resum de les característiques del productediSmPCPIL forces únicament mitjançant l'ajust del nombre de peCarta d'accés per a APIMFna condició (normalment la condició d'alliberament) n'hi haurà prou. ▪ Els tensioactius s'han d'evitar en les proves comparatives de dissolució. Una declaració que l'API no és soluble en cap dels mitjans no és suficient i s'han de proporcionar perfils en absència de tensioactiu.. S'ha de proporcionar la justificació de l'elecció i la concentració del tensioactiu. La concentració del tensioactiu ha de ser tal que el poder discriminatori de la prova no es vegi compromès. REFERÈNCIES: Referències de documents tècnics comuns de l'ICH (http://www.ich.org) 1. I M4 - Organització del Document Tècnic Comú per al Registre de Farmacèutics d'Ús HImpureses) 2. I M4E(R2) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Eficàcia (2016) 3. Jo M4Q(R1) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Qualitat (2002) 4. ICH M4S(R2) -Document tècnic comú per al registre de productes farmacèutics d'ús humàe: Seguretat (2002) Directrius de qualitat de l'ICH 1. ICH Q1A(R2) - Proves d'estabilitat de noves substàncies i productes farmacèutics (2003) 2. Prova d'estabilitat ICH Q1B: Proves d'estabilitat fotogràfica de nous productes i substàncies farmacèutiques (1996) 3. I Q1D - Dissenys de bracketing i matriu per a proves d'estabilitat de nous productes i substàncies farmacèutiques (2002) 4. I Q1E - Avaluació de dades d'estabilitat (2003) 5. ICH Q2(R1) - Validació de procediments analítics: Text i metodologia (2005) [combina les directrius Q2A i Q2B anteriors] 6. I Q3A(R2) - Impureses en noves substàncies farmacèutiques (2006) 7. ICH Q3B(R2) - Impureses en nous productes farmacèutics (2206) 8. I Q3C(R6) - Impurities: Directriu per a dissolvents residuals Q3C(2016) 9. ICH Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Qualitat dels Productes Biològics [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] 10. ICH Q6A - Especificacions: Procediments de prova i criteris d'acceptació de noves substàncies farmacèutiques i nous productes farmacèutics: Substàncies químiques (1999) 11. Especificacions ICH Q6B: Procediments d'assaig i criteris d'acceptació de prono és necessari per a fonts múltipleslògics (1999) [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] Directrius de l'Organització Mundial de la Salut 1. Directrius sobre envasos per a productes farmacèutics In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002 ( WHO Technical Report Series, No. 902), Annex 9 2. Proves d'estabilitat d'ingredients farmacèutics actius i productes farmacèutics acabats: WHO EComitè d'Experts de l'OMS enmesosificacions per a Preparats Farmacèuticsty-third report. Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Annex 2. [Juntament amb 2015 actualització de la taula Condicions d'estabilitat per als estats membres de l'OMS per regió] 3. Directriu per a la presentació de documentació per a una font multifons (generic) producte farmacèutic acabat (FPP): part de qualitat, In WHO Expert Committee on SpecificQuaranta tercer informeeuGinebraPreparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2012 (WHO Technical Report Series, No. 970), Annex 4 4. Multifont (generic) pharmaceutical products: directrius sobre els requisits de registre per establir la intercanviabilitat, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 7. 5. Orientació sobre la selecció de productes farmacèutics comparadors per a l'avaluació d'equivalència de fonts múltiples intercanviables (generic) productes Al Comitè d'Experts de l'OMS eOrganització mundial de la salutuaranta-novè informeutics: Forty-ninth report. World Health Organization, (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 8 2015 6. Guia per a organitzacions que realitzen estudis Al Comitè d'Experts de l'OMS en Especificacions per a Preparats Farmacèuticsications for Pharmaceutical Preparations: Cinquantè informe. 7. WHO Technical Report Series, No. 996, Annex 9, 2016 Plantilles de l'Organització Mundial de la Salut [https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance] Plantilles de qualitat 1. Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2. Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1. Formulari d'informació de la ruta de bioequivalència (BTIF) 2. Biowaiver Application Form (BAF) 3. Feu referència a les directrius de l'OMS per als estudis de biodisponibilitat i bioequivalència i a la Plantilla de l'OMS sobre l'exempció biològica] Labelling Templates 1. Fullet informatiu del pacient – Plantilla 2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3. Plantilla d'etiquetatge ANNEX A: ORIENTACIÓ PER A L'ETIQUETAT DEL PRODUCTE La Guia i les plantilles per a l'etiquetatge del producte s'han de basar en la guia de Plantilla d'etiquetatge de NAFDAC per al prospecte., Resum de les característiques del producte i etiquetatge disponible al lloc web de NAFDAC a https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar. Module 1.3.1 Summary of Product Characteristics (SmPC) El format del document SmPC ha de ser coherent amb la plantilla NAFDAC SmPC. The information should be provided in English language. Consulteu NAFDAC SmPC Guidance Use NAFDAC SmPC Template Module 1.3.2 Fullet d'informació del pacient El format del PIL ha de ser coherent amb la plantilla del PIL de NAFDAC. La informació s'ha de proporcionar en anglès. Consulteu la guia NAFDAC PIL. Utilitzeu el mòdul de plantilla NAFDAC PIL. 1.3.3 Etiquetatge d'envasos (Etiquetes interiors i exteriors) L'embalatge primari i secundari han d'incloure la informació següent en format llegible, manera compreLa informació s'ha de proporcionar en anglès provided in English. L'etiquetatge dels contenidors ha de ser coherent amb la plantilla de l'OMS. Consulteu la guia de l'etiqueta NAFDAC ANNEX B: PLANTILLES Consulteu les plantilles NAFDAC que es troben al Resum general de qualitat - dossier del producte (QOS-PD) Informació de qualitat Resum (QIS) ANNEX C: GESTIÓ D'APLICACIONS I PROCEDIMENTS ESTÀNDARDS DE FUNCIONAMENT Per a productes farmacèutics que han estat prequalificats per l'Organització Mundial de la Salut, el registre es farà mitjançant el Procediment Col·laboratiu per al Registre Accelerat de Medicaments i Vacunes Prequalificats de l'OMS. Pel que fa als altres productes, incloses les de malalties tropicals específiques o desateses, caldrà una sol·licitud completa. 1.4 POLÍTIQUES GENERALS D'APLICACIONS Es requereix una sol·licitud separada per a cada producte. A efectes d'aclariment, es podria presentar una sol·licitud per a productes que continguin els mateixos ingredients actius i la mateixa força fets pel mateix fabricant al mateix lloc de fabricació, amb les mateixes especificacions i forma de dosificació, però només es diferencien en les mides de l'envàs o dels paquets. On the other hand, s'han de presentar sol·licituds separades per als productes que continguin el mateix principi actiu(s) però de sals diferents, força diferent, forma de dosificació i nom propi o de marca. 1.4.1 Classes d'aplicacions Les sol·licituds es classificaran en tres (3) • Noves aplicacions • Renovació de sol·licituds (i.e., registre) • Variació d'Aplicacions ( i.e., d'un producte registrat ) 1.4.2 Noves sol·licituds Les sol·licituds de registre d'un producte farmacèutic es presenten al director general de la NAFDAC i es fan còpies al director de la Direcció de Registre i Assumptes Reguladors per a la concessió de l'autorització de mercat.. A més de l'expedient presentat, el sol·licitant ha de proporcionar: i. Un fitxer mestre del lloc de la planta on es va fabricar el producte. (presentat al mòdul 3) ii. Per a les NCE i els productes innovadors s'ha de presentar el pla de farmacovigilància. (Presentat en mòdul 1.2.8 (PSURs). 1.4.3 Sol·licituds de renovació de la matrícula Les sol·licituds de renovació de la matrícula s'han de presentar com a mínim 3 mesos abans de l'expiració del registre existent i seguiran les "Directrius per a la renovació de la llicència d'autorització de comercialització d'un producte farmacèutic" 1.4.4 Sol·licitud de variació d'un producte registrat Les sol·licituds de variació d'un producte registrat s'han de fer d'acord amb els requisits "Directrius de variació de NAFDAC" 1.5 PRESENTACIÓ DE LA SOL·LICITUD Les sol·licituds de registre de productes per a l'autorització de mercat s'han de presentar al director general de NAFDAC i copiar el director de registre i afers reguladors NAFDAC d'acord amb el format aprovat.. Per a productes destinats a l'autorització de comercialització en un país concret, la sol·licitud s'enviarà al cap de l'NMRA d'aquest país. 1.6 TAXES DE SOL·LICITUD Les taxes de sol·licitud s'abonaran per cada sol·licitud presentada. -Això serà segons la tarifa aprovada de NAFDAC. Altres poden ser cobrats per diversos MRA de països tal com ho requereix la seva legislació. 1.8 CALENDARI Completar les sol·licituds de registre accelerat (Només de fabricació local i medicaments prioritaris), La variació posterior a l'aprovació i la renovació del registre es processaran dins 90 dies hàbils des de la recepció de les sol·licituds. Les sol·licituds noves completes es processaran dins 12 mesos des de la recepció de la sdel CTDd. El sol·licitant haurà de proporcionar totes les dades addicionals sol·licitades dins 6 months. En cas que es requereixi temps addicional, s'ha de presentar una sol·licitud formal. 1.9 RETIRADA D'UNA SOL·LICITUD Quan el sol·licitant no envia respostes escrites a les consultes en el termini 6 mesos des de la data de la seva emissió, s'entendrà que el sol·licitant ha retirat la sol·licitud o si les consultes s'han tornat a emetre per segona vegada i el sol·licitant dóna respostes no satisfactòries., el producte serà desqualificat i la sol·licitud serà rebutjada. El sol·licitant haurà de presentar una nova sol·licitud. 1.10 VALIDESA DEL REGISTRE El registre d'un producte farmacèutic té una validesa de cinc anys (5) anys tret que NAFDAC ho suspesa o revoqui el contrari, o retirat pel sol·licitant. 1.11 RECURSOS Qualsevol persona perjudicada per una decisió en relació amb qualsevol sol·licitud d'autorització de comercialidossier de producteodQOS-PDarmacèutic pot Resum de la informació de qualitatsos desPlantilla de bioequivalènciació de la resolució, fer representacions per escrit a NAFDAC i enviar dades addicionals per dFormulari de sol·licitud de bioexempcióó.BAF documentació en suport de la sol·licitud del fabricant d'apel·lar una decisió reguladora es troba al mòdul 1.1.5 of the CTD. 1.1.5 of the CTPlantilles d'etiquetatgeC Plantilles de qualitat 1. Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2. Quality information summPlantilla) Bioequivalence Template 1. Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 2. Biowaiver Application Form ( BAF ) a. Plantilla d'exempció biològica NAFDAC BCS b. Plantilla d'exempció biològica de força addicional NAFDAC. Labelling Templates 1. Fullet informatiu per al pacient (PIL)– Plantilla 2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3. Plantilles d'etiquetes NAFDAC Plantilles administratives 1. Carta d'accés per al CEP 2. Letter of Access for APIMF [1] El terme "FPP complicat" inclou productes estèrils, productes inhaladors de dosi mesurada, productes inhaladors de pols seca i sistemes de lliurament transdèrmic. Altres productes específics sota "FPP complicat" inclouen comprimits FDC de ritonavir/lopinavir i FDC que contenen rifampicina o una artemisinina. SOBRE LEX ARTIFEX LLP Lex Artifex LLP és la finestra per als fabricants, exportadors, i distribuïdors de productes d'aliments i medicaments regulats a la recerca de llicències a Nigèria i que tractin d'accedir al mercat de Nigèria. Som una finestreta única per a serveis de compliment legal i diligència deguda a Nigèria. Oferim als nostres clients orientació legal en tots els passos del procés comercial i més enllà. To learn more about the Lex Artifex LLP's F&D Helpdesk i com us podem ajudar amb la inspecció del vostre magatzem d'aliments i drogues per part del NAFDAC de Nigèria, enviï un correu electrònic: lexartifexllp@lexartifexllp.com; anomenada +234.803.979.5959.](https://www.lexartifexllp.com/wp-content/uploads/2018/11/medra_translation.png)
Directrius per al registre de productes farmacèutics a Nigèria
GUIA DE QUALITAT PER AL REGISTRE DE PRODUCTES FARMACÈUTICS A NIGERIA
Lex Artifex LLP, un negoci i comercial bufet d'advocats a Nigèria, ha introduït l'Alimentació & droga (F&D) Servei d'assistència per ajudar les persones i empreses que participen en la fabricació, distribució, exportació i importació d'aliments i medicaments regulats per complir els requisits establerts per l'Agència Nacional per a l'Administració i el Control d'Aliments i Medicaments de Nigèria ("NAFDAC"). Aquesta publicació ofereix les directrius de qualitat per al registre de productes farmacèutics a Nigèria.
Cost de la inscripció AMB NAFDAC
Per obtenir informació sobre les tarifes aplicables i el cost dels aliments i el registre de medicaments a Nigèria, posa't en contacte amb nosaltres amb la descripció o imatge del producte concret(s) el registre del qual sol·licita, i anem a enviar les estimacions de despeses que li. Correu electrònic a lexartifexllp@lexartifexllp.com, Què tal +234 803 979 5959.
LES ORIENTACIONS
Aquesta publicació ofereix orientacions per a la preparació de la presentació normativa per al registre de medicaments d'ús humà a Nigèria d'acord amb el format àmpliament acceptat i els requisits comuns aconseguits mitjançant els processos del Consell Internacional per a l'Harmonització. (jo) del requisit reglamentari per al registre de medicaments d'ús humà.
En particular, el document pretén alinear el requisit de l'Agència per a la presentació normativa per al registre de medicaments per a ús humà amb l'impuls d'harmonització a la Comunitat Econòmica dels Estats de l'Àfrica Occidental ancorada per l'Organització de la Salut de l'Àfrica Occidental. (WAHO).
Per tant, la introducció d'aquest document ajudarà finalment en el següent;
-
Preparació de la presentació normativa de productes farmacèutics proporcionant orientació sobre l'organització i el format del dossier del producte.
-
L'aprovació del Document Tècnic Comú (CTD) tal com es desenvolupa mitjançant els processos ICH i adoptat per l'Organització Mundial de la Salut en el programa de prequalificació de l'OMS i l'Organització de la Salut de l'Àfrica Occidental en la promoció de l'harmonització dels requisits reglamentaris per al registre de medicaments per a ús humà·
-
Promoció de l'harmonització normativa als Estats membres de la CEDEAO;
-
Col·laboració i intercanvi d'informació entre agències reguladores dels medicaments Provisió d'orientació sobre altres requisits tècnics i generals
-
Elaborar els requisits dels ingredients farmacèutics actius (API) i els productes farmacèutics acabats;
-
Facilita la presentació i l'avaluació;
-
Millor accés a medicaments essencials de qualitat;
-
Promoció d'un sistema normatiu més transparent
LLISTA D'ABREVIATURES
SIDA
|
Síndrome d'immunodeficiència adquirida
|
API
|
Ingredient farmacèutic actiu
|
APIMF
|
Fitxa mestre d'ingredients farmacèutics actius
|
.ATC
|
Classificació anatòmica, terapèutica i química
|
CEP
|
Certificat d'Idoneïtat expedit per la Direcció Europea per a la Qualitat de
Medicaments i Sanitat (EDQM)
|
CPP
|
Certificat de Producte Farmacèutic
|
CTD
|
Document tècnic comú
|
DMF
|
Fitxer mestre de drogues
|
CEDEAO
|
Comunitat Econòmica dels Estats de l'Àfrica Occidental
|
FPP
|
Productes farmacèutics acabats
|
GMP
|
Bones pràctiques de fabricació
|
VIH
|
Virus de la immunodeficiència humana
|
jo
|
Consell Internacional per a l'Harmonització de Requisits Tècnics per al
Registre de medicaments d'ús humà
|
POSTA
|
Nom internacional no propi
|
MA
|
Autorització de mercat
|
NCE
|
Noves entitats químiques
|
RMN
|
Autoritat Nacional de Regulació dels Medicaments
|
OTC
|
Medicaments sense recepta
|
PIL
|
Fullet d'informació al pacient
|
POM
|
Medicaments només amb recepta
|
SmPC
|
Resum de les característiques del producte
|
WAHO
|
Organització de la Salut de l'Àfrica Occidental
|
QUI
|
Organització mundial de la salut
|
PRINCIPIS GENERALS PER A LA PRESENTACIÓ DE LA SOL·LICITUD DE REGISTRE DE PRODUCTES FARMACÈUTICS A NIGERIA
Llenguatge
-
Les sol·licituds de productes que demanen autorització de comercialització s'han de presentar en anglès.
-
En els casos en què calgui traduir un document del seu idioma original a l'anglès, l'exactitud de les traduccions és responsabilitat del sol·licitant i les traduccions han de ser autenticades per un expert certificat al país d'origen.
Presentació de dades
-
Els dossiers s'han de presentar en format electrònic i han de seguir el format CTD. S'han de crear carpetes separades per als diferents mòduls i subcarpetes per a les diferents seccions del CTD dins de cada mòdul.. Els documents s'han d'enviar en format PDF cercable, a excepció del QIS, que ha d'estar en MS Word.
Referències i textos
· S'han de seguir els estàndards internacionals per citar referències en qualsevol part del dossier. L'última edició de qualsevol font de referència, s'ha d'especificar l'any de publicació.
· Les referències bibliogràfiques s'han de citar d'acord amb l'edició actual dels Requisits uniformes per als manuscrits enviats a revistes biomèdiques., Comitè Internacional d'Editors de Revistes Mèdiques (ICMJE).
· Les sigles i les abreviatures s'han de definir la primera vegada que s'utilitzen en cada mòdul. Quan sigui necessari, especialment per als mètodes analítics, especificacions i procediments, còpies de les parts rellevants de la font de referència(s) s'han d'incloure.
· Tots els processos interns citats a la documentació s'han d'haver validat i citar les referències adequades.
Per facilitar l'elaboració del PD, aquestes directrius s'organitzen d'acord amb l'estructura del document tècnic comú de l'ICH: qualitat (M4Q) pauta.
El text de l'M4Q (CTD-Q) la directriu s'ha repetit textualment en aquestes directrius a text en negreta, amb petites modificacions per adaptar-se a la terminologia NAFDAC i incloure cert text que seria apropiat per als productes farmacèutics, notablement:
1) "Substància farmacèutica" es substitueix per "ingredient farmacèutic actiu" o "API"
b) "Producte farmacèutic" es substitueix per "producte farmacèutic acabat" o "FPP".
c) "Aplicació" es substitueix per "expedient de producte" o "PD".
d) "Producte combinat" es substitueix per "combinació de dosi fixa" o "FDC".
Orientació addicional del NAFDAC que es deriva de les Directrius de l'OMS sobre la presentació de documentació per a una font multifons (genèric) producte final, seguint el agosarat text reproduït del M4Q (CTD-Q) pauta (2), s'imprimeix en text normal perquè es pugui distingir fàcilment del text de l'ICH i s'inclou per proporcionar més claredat sobre les expectatives de NAFDAC pel que fa al contingut dels PD.. Aquest enfocament pretén facilitar la identificació i l'origen del text d'aquestes directrius (és a dir. de l'ICH o de l'OMS).
El contingut d'aquestes directrius s'ha de llegir juntament amb la informació rellevant descrita en altres documents i directrius de referència de l'OMS o de l'ICH.. La qualitat de les API existents i dels productes multifont corresponents no hauria de ser inferior a les noves API i innovadores (comparador) FPPs. Per tant, els principis de les directrius ICH als quals es fa referència al llarg d'aquest document i en altres directrius de l'OMS poden aplicar-se igualment a les API existents i als productes multifont.
La literatura científica pot ser adequada per complir els requisits d'alguna de la informació o paràmetres descrits en aquestes directrius. (per exemple. qualificació de les impureses identificades especificades). a més, els requisits descrits en determinades seccions poden no ser aplicables a l'API o FPP proposat. En aquestes situacions, S'ha de proporcionar un resum o la referència completa a la literatura científica, o la inaplicabilitat de la informació sol·licitada s'ha d'indicar clarament amb una nota explicativa adjunta.
Orientació sobre el format
Les recomanacions esbossades a les directrius generals de presentació de l'OMS sobre l'enviament de documentació per a una font múltiple (genèric) producte final: format general: S'ha de seguir la preparació de dossiers de producte en format de document tècnic comú per al format i presentació de la PD.
Hi pot haver una sèrie de casos en què la repetició de seccions es pot considerar adequada. Sempre que es repeteix una secció, s'ha de deixar clar a què es refereix la secció creant un títol distintiu entre parèntesis després de l'M4Q (CTD-Q) encapçalament de la guia, per exemple. 3.2.S Substància farmacèutica (o API) (nom, Fabricant A).
A continuació es mostren recomanacions per a la presentació de la informació en el mòdul Qualitat per als diferents escenaris que es puguin trobar:
-
La part oberta (informació no propietària) de cada APIMF sempre s'ha d'incloure íntegrament en el PD, com a annex a 3.2.S.
-
Per a un FPP que conté més d'una API, s'ha de proporcionar una secció completa "3.2.S" per a una API, seguit d'una altra secció completa "3.2.S" per a cadascuna de les altres API.
-
Per a una API de diversos fabricants, s'ha de proporcionar una secció completa "3.2.S" per a l'API d'un fabricant, seguida d'una altra secció completa "3.2.S" per a l'API de cadascun dels altres fabricants d'API.
-
Per a un FPP amb múltiples punts forts (per exemple. 10, 50, 100 mg) s'ha de proporcionar una secció completa "3.2.P" amb la informació per a les diferents forces proporcionades a les subseccions. S'ha de proporcionar una còpia completa del PD per a cada intensitat de FPP.
-
Per a un FPP amb múltiples sistemes de tancament de contenidors (per exemple. ampolles i butllofes de dosi unitària) s'ha de proporcionar una secció completa "3.2.P" amb la informació de les diferents presentacions proporcionades dins dels subapartats.
-
Per a múltiples FPP (per exemple. pastilles i un producte parenteral) es requereix un dossier separat per a cada FPP.
-
Per a un FPP subministrat amb diluent de reconstitució(s) s'ha de proporcionar una secció completa "3.2.P" per al FPP, seguit de la informació sobre el diluent(s) en una part separada "3.2.P", segons sigui apropiat.
-
Per a un FPP coblister, s'ha de proporcionar una secció completa "3.2.P" per a cada producte.
ESTRUCTURA DEL FORMAT CTD
La informació dins del CTD s'organitza en una sèrie de documents estructurats que al seu torn s'organitzen en mòduls. L'orientació M4 Organització del document tècnic comú i Preguntes i respostes generals de l'ICH proporciona la definició d'un document i orientació sobre la taula de continguts (ToC) formatació, referències creuades dins del CTD i per a la paginació de documents, segregació i numeració de seccions.
TAULA 1: TÍTULOS PRINCIPALS DE LA SECCIÓ DEL DOCUMENT TÈCNIC COMÚ (CTD) FORMAT
Número
|
Títol i encapçalaments de la secció principal
|
|
|
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.la
|
Mòdul 1: Informació administrativa i de producte
Carta de presentació
Taula de continguts (Mòduls 1 per 5)
Informació de l'aplicació
informació del producte
Resums regionals
Documents de revisió electrònica
Mostra de producte(s) (si està disponible en el moment de la presentació)
Apèndix
|
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
|
Mòdul 2: Document tècnic comú (CTD) Resums
CTD Índex de continguts (Mòduls 2 per 5)
Introducció al CTD
Resum global de qualitat
Visió general no clínica
Visió general clínica
Resums escrits i tabulats no clínics
Resum Clínic
|
3.1
3.2
3.3
|
Mòdul 3: Qualitat
Índex de continguts del mòdul 3
Cos de dades
Referències bibliogràfiques
|
4.1
4.2
4.3
|
Mòdul 4: Informes d'estudis no clínics
No requereix per
Índex de continguts del mòdul 4 productes genèrics
Informes d'estudi
Referències bibliogràfiques
|
5.1
5.2
5.3
5.4
|
Mòdul 5: Informes d'estudis clínics
Bioequivalència o
Índex de continguts del mòdul 5 Es requereix bioexempció per
genèrics segons correspongui
Llistat tabular de tots els estudis clínics
Informes d'estudis clínics
Referències bibliogràfiques
|
MÒDUL 1 (INFORMACIÓ ADMINISTRATIVA I DEL PRODUCTE)
1.0 Carta de presentació:
· Una carta de presentació ha d'acompanyar qualsevol dada que es presenti a l'autoritat reguladora. La carta de presentació ha d'indicar clarament el que s'està enviant, inclosa la referència a la carta de sol·licitud (si es aplicable) i una breu descripció del paquet.
· La carta de presentació no ha de contenir cap informació científica.
· Qualsevol document normatiu de referència creuada s'ha d'indicar clarament a la carta de presentació, i s'ha d'incloure la informació següent:
• Tipus d'aplicació, especificar si és nou, renovació o variació;
• Número de sol·licitud NMRA (emès per la NMRA);
• Data de l'autorització reglamentària si escau.
• Nom de la marca, DCI, dosificació, presentació, forma de dosificació;
• Nom del fabricant
• Nom del sol·licitant
• Nombre de mostres presentades
A l'annex B es proporciona una carta de presentació de mostra: FORMES
1.1 Taula de continguts de l'aplicació inclòs el mòdul 1 (mòdul 1-5)
La taula de continguts (ToC) per a tot el dossier normatiu s'ha de col·locar en aquest apartat. Hauria d'enumerar tots els documents inclosos als mòduls 1-5. S'inclou una TdC específica del mòdul amb cada mòdul.
1.2 Informació de l'aplicació
1.2.1 Carta de sol · licitud
1.2.2 Formulari d'inscripció
1.2.3 Certificat d'incorporació
1.2.4 poder
1.2.5 Declaració notarial del sol·licitant. (El sol·licitant ha de declarar que la informació presentada és veraç i correcta. Informació sobre el nom, càrrec i signatura del sol·licitant, Les dades del producte s'han de proporcionar a la declaració notarial i han d'anar datades, signat i segellat per un notari públic)
1.2.6 Poder / Contracte de fabricació
1.2.7 Certificat de Producte Farmacèutic
1.2.8 Certificat de Bones Pràctiques de Fabricació
1.2.9 Autorització de fabricació
1.2.10 Prova de registre de marca
1.2.11 Llicència anual d'exercici del superintendent farmacèutic
1.2.12 Certificat de Registre i Conservació de Locals
1.2.13 Evidència d'autorització de comercialització prèvia (Si es aplicable)
1.2.14 Carta d'invitació per a la inspecció de GMP
1.2.15 Còpia del Certificat d'Idoneïtat de la Farmacopea Europea (on sigui aplicable)
1.2.16 Carta d'accés per a APIMF(s) (on sigui aplicable)
1.2.17 Sol·licitud de bioexempció en relació a la realització d'un estudi de biodisponibilitat basat en BCS
1.2.18 Sol·licitud de bioexempció en relació a la realització d'un estudi de biodisponibilitat de força addicional
1.3. informació del producte
1.3.1. Resum de les característiques del producte (SmPC)
Una còpia del Resum de les característiques del producte (SmPC) s'ha de col·locar en aquesta secció. Quan es demanen revisions durant el curs d'una avaluació, cal una versió anotada de l'SmPC revisat. Les anotacions haurien d'identificar tots els canvis realitzats, ja sigui en relació amb l'últim SmPC aprovat o en resposta a una sol·licitud de l'autoritat reguladora.
1.3.2. Etiquetatge (exterior & etiquetes interiors)
· Totes les etiquetes dels contenidors, incloses les etiquetes interiors i exteriors, s'ha de proporcionar en aquesta secció.
· Això hauria d'incloure les etiquetes de tots els punts forts, formes de dosificació i diluents de reconstitució.
· Quan es demanin revisions addicionals durant el transcurs de la revisió, es pot demanar una versió anotada de l'etiqueta revisada, i s'ha de col·locar en aquesta secció.
1.3.3. Insert de paquet (també conegut com a PIL d'informació del pacient)
· Una còpia del Fullet d'informació al pacient (PIL) s'ha de col·locar en aquesta secció.
1.4. Resums regionals
1.4.1. Formulari d'informació de l'assaig de bioequivalència (BTIF)
1.4.2. Resum d'informació de qualitat (BAIX)
1.5. Documents de revisió electrònica
-
Es recomanen versions electròniques de les aplicacions en format de document portàtil cercable (PDF). Aquest document electrònic s'ha de desar en un CD-ROM. Tots els mitjans electrònics enviats per donar suport al document regulador dels medicaments s'han de col·locar en aquesta secció
1.6. Mostres
· Juntament amb la sol·licitud s'ha de presentar una mostra del producte en el mateix envàs destinat a finalitats comercials. Tingueu en compte que es pot utilitzar un envàs de maqueta quan l'embalatge del producte final no estigui disponible.
Mòdul 2: Document tècnic comú (CTD) Resums
Mòdul 2 inclou el següent 7 seccions. Per a múltiples fonts (genèric) productes farmacèutics, Mòduls 2.4-2.7 no solen ser necessàries.
2.1 CTD Índex de continguts (Mòduls 2-5)
2.2 Introducció al CTD
2.3 Resum global de qualitat
2.4 Visió general no clínica
2.5 Visió general clínica
2.6 Resums escrits i tabulats no clínics
2.7 Resum Clínic
2.1 CTD Taula de continguts (Mòdul 2-5)
El contingut del mòdul 2 per 5 s'hauria de proporcionar.
2.2 Introducció al CTD
La introducció ha d'incloure el nom propietari, nom comú o nom comú de la substància farmacèutica, Nom de la companyia, forma de dosificació(s), força(s), via d'administració, i indicació proposada(s). Ha de descriure breument els continguts dels mòduls 2 per 5 amb les corresponents referències creuades.
2.3 Resum global de qualitat
El resum global de la qualitat (QOS) és un resum que segueix l'abast i l'esquema de la
Cos de dades del mòdul 3. El QOS consta d'una secció d'API (2.3.S), una secció de FPP (2.3.P), Annexos (2.3.la) i Informació Regional (2.3.R). El QOS no hauria d'incloure informació, dades o justificació que encara no s'incloguessin al Mòdul 3 o en altres parts del CTD.
La plantilla QOS-PD s'ha de completar seguint les instruccions d'aquesta secció.
Consulteu ICH M4Q (R1).
2.3. S Droga Substància
Per a un medicament que conté més d'una substància farmacèutica, la informació del mòdul 2.3.S.1 a 2.3.S.7 s'ha de presentar per a cada substància farmacèutica, identificant clarament el nom de la substància i el fabricant en el títol de cada mòdul.
2.3. S.1 Informació general (nom, fabricant)
Inclou informació del mòdul 3.2.S.1
2.3. S.2 Fabricació (nom, adreça física, és a dir, lloc)
Inclou informació del mòdul 3.2.S.2
Informació del fabricant,
• Proporcioneu el nom, adreça i responsabilitat de cada fabricant, inclosos els contractistes, i cada lloc o instal·lació de producció proposada implicada en la fabricació i les proves.
• Una breu descripció del procés de fabricació (incloent, per exemple, referència a materials de partida, passos crítics, i reprocessament) i els controls que pretenen donar lloc a la producció rutinària i coherent de material(s) de qualitat adequada; això es podria presentar com un diagrama de flux.
• Un diagrama de flux, tal com disposa l'article 3.2.S.2.2;
• Descripció de l'Origen i del Material de partida i de les matèries primeres d'origen biològic utilitzades en la fabricació de l'API, tal com es descriu a 3.2.S.2.3;
• Destacar els intermedis crítics del procés, tal com es descriu a 3.2.S.2.4;
• Una descripció de la validació i/o avaluació del procés, tal com es descriu a 3.2.S.2.5.
2.3. S.3 Caracterització (nom, fabricant)
Un resum de la interpretació de l'evidència d'estructura i isomeria, tal com es descriu a
3.2.S.3.1, s'hauria d'incloure.
Un resum tabulat de les dades proporcionades a 3.2.S.3.2, amb representació gràfica, si escau, s'ha d'incloure.
2.3. S.4 Control de substàncies farmacèutiques (nom, fabricant)
Un breu resum de la justificació del plec(s), els procediments analítics, i s'ha d'incloure la validació.
S'ha de proporcionar l'especificació de 3.2.S.4.1.
Un resum tabulat de les anàlisis per lots de 3.2.S.4.4, amb representació gràfica si escau, s'hauria de proporcionar.
2.3. S.5 Estàndards o materials de referència (nom, fabricant)
Informació de 3.2.S.5 (presentació tabulada, on sigui apropiat) s'hauria d'incloure.
2.3. S.6 Sistema de tancament de contenidors (nom, fabricant)
Breu descripció i discussió de la informació, de 3.2.S.6 s'ha d'incloure.
2.3. S.7 Estabilitat (nom, fabricant)
Aquest apartat ha d'incloure un resum dels estudis realitzats (condicions, lots, procediments analítics) i una breu discussió dels resultats i conclusions, les condicions d'emmagatzematge proposades, data de reprovació o vida útil, si escau, tal com es descriu a 3.2. S.7.1.
El protocol d'estabilitat posterior a l'aprovació, tal com es descriu a 3.2.S.7.2, s'hauria d'incloure.
Un resum tabulat de l'estabilitat resulta de 3.2.S.7.3, amb representació gràfica si escau, s'hauria de proporcionar.
2.3. P Producte farmacèutic acabat
2.3. P.1 Descripció i composició del fàrmac (nom, forma de dosificació) S'ha de proporcionar la informació de 3.2.P.1.
S'ha de proporcionar la composició de 3.2.P.1.
2.3. P.2 Desenvolupament Farmacèutic (nom, forma de dosificació)
S'ha de presentar una discussió de la informació i les dades de 3.2.P.2.
S'ha de proporcionar un resum tabulat de la composició de les formulacions utilitzades en assaigs clínics i una presentació dels perfils de dissolució., si escau.
2.3. P.3 Fabricació (nom, forma de dosificació) La informació de 3.2.P.3 hauria d'incloure:
• Informació del fabricant.
• Una breu descripció del procés de fabricació i dels controls que pretenen donar lloc a la producció rutinària i coherent de producte de qualitat adequada..
• Un diagrama de flux, tal com es disposa a continuació 3.2. P.3.3.
• Una breu descripció del procés de validació i/o avaluació, tal com es descriu a 3.2. P.3.5.
2.3. P.4 Control d'excipients (nom, forma de dosificació)
Un breu resum sobre la qualitat dels excipients, tal com es descriu a 3.2.P.4, s'hauria d'incloure.
2.3. P.5 Control del producte farmacèutic (nom, forma de dosificació)
Un breu resum de la justificació del plec(s), un resum dels procediments analítics i validació, i la caracterització de les impureses s'ha de proporcionar.
Especificació(s) de 3.2.P.5.1 s'ha de proporcionar.
Un resum tabulat de les anàlisis per lots proporcionat a 3.2.P.5.4, S'ha d'incloure, si escau, representació gràfica.
2.3. P.6 Estàndards o materials de referència (nom, forma de dosificació)
Informació de 3.2.P.6 (presentació tabulada, on sigui apropiat) s'hauria d'incloure.
2.3. P.7 Sistema de tancament de contenidors (nom, forma de dosificació)
S'ha d'incloure una breu descripció i discussió de la informació de 3.2.P.7.
2.3. P.8 Estabilitat (nom, forma de dosificació)
Un resum dels estudis realitzats (condicions, lots, procediments analítics) i s'hauria d'incloure una breu discussió dels resultats i conclusions dels estudis d'estabilitat i l'anàlisi de dades. Conclusions respecte a les condicions d'emmagatzematge i vida útil i, si es aplicable, S'han de donar les condicions d'emmagatzematge i la vida útil durant l'ús.
Un resum tabulat de l'estabilitat resulta de 3.2.P.8.3, amb representació gràfica si escau, s'hauria d'incloure.
El protocol d'estabilitat posterior a l'aprovació, tal com es descriu a 3.2.P.8.2, s'hauria de proporcionar.
2.3. Annexos
2.3. Informació regional
2.4. Visió general no clínica
La visió general no clínica hauria de proporcionar una anàlisi global integrada de la informació del mòdul 4. En general, la visió general no clínica no ha de superar aproximadament 30 pàgines.
La visió general no clínica s'ha de presentar en la següent seqüència:
• Visió general de l'estratègia de proves no clíniques
• Farmacologia
• Farmacocinètica
• Toxicologia
• Visió general integrada i conclusions
• Llista de referències bibliogràfiques
La visió general integrada i les conclusions haurien de definir clarament les característiques del fàrmac humà tal com demostren els estudis no clínics i arribar a un criteri lògic., conclusions ben argumentades que donen suport a la seguretat del producte per a l'ús clínic previst. Prenent la farmacologia, farmacocinètica, i els resultats de la toxicologia en compte, s'han de discutir les implicacions de les troballes no clíniques per a l'ús humà segur del fàrmac (és a dir, segons sigui aplicable a l'etiquetatge).
I M4S (R2) Mòdul 2.4 proporciona orientació per als continguts de la visió general no clínica. La informació no clínica del mòdul 2.4 i Mòdul 4 normalment no es requereix per a fonts múltiples (genèric) productes farmacèutics. No obstant això, en alguns casos, com ara canvis en el perfil d'impureses de seguretat, s'han de realitzar estudis d'avaluació de la seguretat.
2.5 Visió general clínica
La visió general clínica té com a objectiu proporcionar una anàlisi crítica de les dades clíniques del document tècnic comú. La visió general clínica farà referència necessàriament a les dades de l'aplicació proporcionades al resum clínic complet, els informes d'estudis clínics individuals (I E3), i altres informes rellevants; però principalment hauria de presentar les conclusions i les implicacions d'aquestes dades, i no cal recapitular-los.
Concretament, el resum clínic ha de proporcionar un resum de fets detallat de la informació clínica del CTD, i la visió general clínica ha de proporcionar una discussió i una interpretació succintas d'aquestes troballes juntament amb qualsevol altra informació rellevant (per exemple., dades pertinents sobre animals o problemes de qualitat del producte que poden tenir implicacions clíniques).
La descripció clínica s'ha de presentar en l'ordre següent:
Taula de continguts
2.5.1 Justificació del desenvolupament del producte
2.5.2 Visió general de la biofarmacèutica
2.5.3 Visió general de la farmacologia clínica
2.5.4 Visió general de l'eficàcia
2.5.5 Visió general de la seguretat
2.5.6 Beneficis i Riscos Conclusions
2.5.7 Referències bibliogràfiques
I M4E (R1) Mòdul 2.5 proporciona orientació per als continguts de la visió general clínica.
Modula 3: Qualitat
El mòdul Qualitat segueix l'estructura i les explicacions il·lustratives que es descriuen a ICH M4Q (R1). El text només es duplica del document en els casos en què es vulgui posar èmfasi.
3.1 Taula de continguts (Mòdul 3)
La taula de continguts ha d'indicar la ubicació de cada informe d'estudi al mòdul 3
3.2. S Cos de dades – Substància farmacèutica
La informació següent es pot enviar com a informació per a l'API, segons correspongui:
-
opció 1 – Confirmació del document de prequalificació de l'API
-
opció 2- Un certificat d'idoneïtat de la Farmacopea Europea (CEP)
-
opció 3 – Fitxa mestre d'ingredients farmacèutics actius (APIMF) procediment
-
opció 4 – Detalls complets al Dossier del producte
Per a un medicament que conté més d'una substància farmacèutica, la informació s'ha de presentar per a cada substància farmacèutica.
On es fa referència a un CEP, el sol·licitant ha de proporcionar una carta d'accés del titular del CEP. La carta d'accés s'ha de proporcionar al mòdul 1.2.16. També s'ha d'aportar proves de la prequalificació de l'OMS en aquesta secció quan sigui aplicable.
El sol·licitant ha d'indicar clarament al principi de la secció API (en el PD i en el QOS-PD) com s'envia la informació de l'API de cada fabricant d'API. La informació de l'API enviada pel sol·licitant o el fabricant de FPP ha d'incloure el següent segons les opcions utilitzades.
opció 1: Confirmació del document de prequalificació de l'API.
Al mòdul s'ha de proporcionar una còpia completa del document de Confirmació de prequalificació de l'API 1, juntament amb la casella d'autorització degudament emplenada a nom del fabricant o sol·licitant de FPP.
El sol·licitant ha d'aportar a l'expedient la informació següent, amb dades resumides al QOS-PD.
– 3.2. S.1.3 Propietats generals: discussions sobre qualsevol propietat fisicoquímica addicional aplicable i altres propietats API rellevants que no estiguin controlades per les especificacions del fabricant de l'API, per exemple. solubilitats i polimorfs segons les indicacions d'aquesta secció.
– 3.2. S.2: si l'esterilitat del FPP es basa en la fabricació estèril de l'API, s'han de proporcionar dades sobre el procés d'esterilització juntament amb dades de validació completes.
– 3.2. S.3.1 Elucidació de l'estructura i altres característiques: estudis per identificar polimorfs i distribució de la mida de partícules, on sigui aplicable, segons les instruccions d'aquesta secció.
– 3.2.S.4.1 Especificació: les especificacions del fabricant de FPP, incloses totes les proves i límits de les especificacions del fabricant de l'API i qualsevol prova addicional i criteri d'acceptació que no estigui controlat per les especificacions del fabricant de l'API, com ara polimorfs i/o distribució de la mida de partícules..
– 3.2. S.4.2/3.2.S.4.3 Procediments analítics i validació: qualsevol mètode utilitzat pel fabricant de FPP a més dels de les especificacions del fabricant de l'API.
– 3.2. S.4.4 Anàlisi de lots: resultats de dos lots d'almenys escala pilot, demostrant el compliment de les especificacions API del fabricant FPP.
– 3.2. S.5 Estàndards o materials de referència: informació sobre els estàndards de referència del fabricant de FPP.
– 3.2.S.7 Estabilitat: dades per donar suport al període de reprovació si el període de reprovació proposat és més llarg o les condicions d'emmagatzematge proposades són a una temperatura o humitat més alta que la de l'API prequalificat..
■ Opció 2: Certificat d'Idoneïtat de la Farmacopea Europea (CEP)
Una còpia completa del CEP (inclosos els annexos) s'ha de proporcionar al mòdul 1. La declaració d'accés al CEP l'ha d'omplir degudament el titular del CEP en nom del fabricant de FPP o sol·licitant a la Prequalificació de Medicaments Programats de l'OMS que remet al CEP..
A més, s'ha d'incloure un compromís escrit que el sol·licitant informarà a NAFDAC en cas que el CEP sigui retirat. El sol·licitant també ha de reconèixer que la retirada del CEP requerirà una consideració addicional dels requisits de dades de l'API per donar suport al PD. El compromís escrit ha d'acompanyar la còpia del CEP al mòdul 1.
Juntament amb el CEP, el sol·licitant ha d'aportar a l'expedient la informació següent, amb dades resumides al QOS-PD.
-
3.2. S.1.3 Propietats generals: discussions sobre qualsevol propietat fisicoquímica addicional aplicable i altres propietats rellevants de l'API que no estiguin controlades pel CEP i Ph.Eur. Monografia, per exemple. solubilitats i polimorfs segons les indicacions d'aquesta secció.
-
3.2. S.3.1 Elucidació de l'estructura i altres característiques – estudis per identificar polimorfs (excepte quan el CEP especifica una forma polimòrfica) i la distribució de la mida de les partícules, on sigui aplicable, segons les instruccions d'aquesta secció.
-
3.2. S.4.1 Especificació: les especificacions del fabricant de FPP incloses totes les proves i límits del CEP i Ph.Eur. Monografia i qualsevol prova addicional i criteri d'acceptació que no estiguin controlats al CEP i Ph.Eur. Monografia, com ara polimorfs i/o distribució de mida de partícules.
-
3.2. S.4.2/3.2. S.4.3 Procediments analítics i validació: per a qualsevol mètode utilitzat pel fabricant de FPP a més dels del CEP i Ph.Eur. Monografia.
-
3.2. S.4.4 Anàlisi de lots: resultats de dos lots d'almenys escala pilot, demostrant el compliment de les especificacions API del fabricant FPP.
-
3.2. S.5 Estàndards o materials de referència: informació sobre els estàndards de referència del fabricant de FPP.
-
3.2.S.6 Sistema de tancament de contenidors: especificacions que inclouen descripcions i identificació dels components d'embalatge primari, excepte quan el CEP especifiqui un sistema de tancament de contenidors i el sol·licitant declara la intenció d'utilitzar el mateix sistema de tancament de contenidors..
-
3.2.S.7 Estabilitat: tret que el CEP especifiqui un període de reprovació que sigui igual o més llarg que el proposat pel sol·licitant., i les condicions d'emmagatzematge són les mateixes o a una temperatura i humitat superiors a les proposades pel sol·licitant.
En el cas de les API estèrils, Les dades sobre el procés d'esterilització de l'API, incloses les dades de validació, s'han d'incloure a la PD.
opció 3: Fitxer mestre d'ingredients farmacèutics actius (APIMF) procediment
Detalls complets de la química, procés de fabricació, Els controls de qualitat durant la fabricació i la validació del procés per a l'API es poden presentar com a APIMF pel fabricant de l'API
En aquests casos, la part oberta (informació no propietària) cal incloure íntegrament al PD com a annex a 3.2.S. A més, el sol·licitant o el fabricant de FPP ha d'omplir les seccions següents a la PD i al QOS-PD íntegrament d'acord amb la guia proporcionada, tret que s'indiqui el contrari a les seccions respectives.:
Informació general S.1.1–S.1.3
Fabricació S.2
Fabricant(s) S.2.1
Descripció del procés de fabricació i controls del procés S.2.2
Controls de passos crítics i intermedis S.2.4 Elucidació de l'estructura i altres característiques S.3.1
Impureses S.3.2
Control de l'API S.4.1–S.4.5
Normes o materials de referència S.5
Sistema de tancament de contenidors S.6
Estabilitat S.7.1–S.7.3
És responsabilitat del sol·licitant assegurar-se que l'APIMF complet (és a dir. tant la part oberta del sol·licitant com la part restringida del fabricant de l'API) és subministrat a NAFDAC directament pel fabricant de l'API i que el sol·licitant tingui accés a la informació rellevant de l'APIMF sobre la fabricació actual de l'API.
S'ha de proporcionar una còpia de la carta d'accés al mòdul de PD 1. Els titulars d'APIMF poden utilitzar la guia proporcionada per a l'opció "Detalls complets al PD" per preparar les seccions rellevants de les parts obertes i restringides dels seus APIMF..
També s'ha de fer referència a les directrius de l'APIMF a la Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 948, Annex 4 (4).
opció 4: Detalls complets al PD
Informació de les seccions 3.2.S de principis actius farmacèutics, incloent tots els detalls de la química, procés de fabricació, controls de qualitat durant la fabricació i validació del procés per a l'API, s'ha de presentar al PD tal com es descriu a les seccions posteriors d'aquestes directrius. El QOS-PD s'ha de completar segons la secció 3.1 d'aquestes directrius.
3.2. S.1 Informació general (nom, fabricant)
3.2. S.1.1 Nomenclatura (nom, fabricant)
S'ha de proporcionar informació sobre la nomenclatura de la substància farmacèutica. Per exemple:
• Nom comú internacional recomanat (POSTA);
• Nom compendial si escau;
• Nom químic(s);
• Codi de l'empresa o del laboratori;
• Un altre nom no propi(s), per exemple., nom nacional, Nom adoptat dels Estats Units (USEN), Nom japonès acceptat (GEN); Nom aprovat britànic (PROHIBICIÓ), i Servei de resums químics (CAS) número de registre.
Els noms químics enumerats han de ser coherents amb els que apareixen a la literatura científica i els que apareixen a la informació d'etiquetatge del producte. (per exemple. en el resum de les característiques del producte (SmPC) i el prospecte, també conegut com a fulletó informatiu del pacient (PIL)).
Quan hi ha diversos noms, s'ha d'indicar el nom preferit.
3.2. S.1.2 Estructura (nom, fabricant)
La fórmula estructural, inclosa l'estereoquímica relativa i absoluta, la fórmula molecular, i s'ha de proporcionar la massa molecular relativa.
Aquesta informació ha de ser coherent amb la proporcionada a l'apartat 3.2. S.1.1. per als API existents com a sals també s'ha de proporcionar la massa molecular de la base o àcid lliure.
3.2. S.1.3 Propietats generals (nom, fabricant)
L'estructura, fórmula molecular, S'especifiquen el pes molecular i la fórmula estructural. S'identifiquen els centres quirals si n'hi ha.
Aquesta informació es pot utilitzar per desenvolupar les especificacions, en la formulació de FPP i en les proves amb finalitats d'alliberament i estabilitat.
S'han de discutir les propietats físiques i químiques de l'API, inclosa la descripció física, solubilitats en dissolvents comuns (per exemple. aigua, alcohols, diclorometà i acetona), Perfil quantitatiu de solubilitat del pH aquós (per exemple. pH 1,2-6,8, dosi/volum de solubilitat), polimorfisme, Valors de pH i pKa, ultraviolada (UV) màxims d'absorció i absorció molar, punt de fusió, índex de refracció (per un líquid), higroscopicitat i coeficient de partició (vegeu la taula a la QOS-PD). Aquesta llista no pretén ser exhaustiva sinó que proporciona una indicació sobre el tipus d'informació que es podria incloure.
Algunes de les propietats més rellevants que cal tenir en compte per a les API es discuteixen a continuació amb més detall.
Descripció física
La descripció física ha d'incloure l'aspecte, color i estat físic. Les formes sòlides s'han d'identificar com a cristal·lines o amorfes (vegeu 3.2.S.3.1 per obtenir més informació sobre les formes sòlides de l'API).
Solubilitats i perfil de solubilitat quantitativa del pH aquós
S'ha de proporcionar el següent per a totes les opcions per a l'enviament de dades de l'API.
S'han de proporcionar les solubilitats en diversos dissolvents comuns (per exemple. a l'aigua, alcohols, diclorometà i acetona).
Les solubilitats en el rang de pH fisiològic (pH 1,2-6,8) en diversos medis tamponats s'han de proporcionar en mg/ml. Si aquesta informació no està disponible (per exemple. a partir de referències bibliogràfiques), s'hauria de generar internament.
Per a formes farmacèutiques orals sòlides, la dosi/volum de solubilitat s'ha de proporcionar tal com es determina segons la fórmula:
Força de dosificació més gran (mg)
Dosi/volum de solubilitat =
La concentració mínima del fàrmac (mg/ml) *
* corresponent a la solubilitat més baixa determinada en el rang de pH fisiològic (pH 1,2-6,8) i temperatura (37 ± 0.5 °C).
Segons el Sistema de Classificació Biofarmacèutica (BCS), altament soluble (o altament soluble en aigua) Els API són aquells amb un volum de dosi/solubilitat de ≤ 250 ml.
Per exemple, el compost A té com a solubilitat més baixa a 37 ± 0,5 °C, 1.0 mg/ml a pH 6.8 i està disponible a 100 mg, 200 mg i 400 mg de forces. Aquest API no es consideraria un API altament soluble de BCS ja que el seu volum de dosi/solubilitat és superior a 250 ml (400 mg/1,0 mg/ml = 400 ml).
Polimorfisme
Tal com es recomana al document CTD-Q Preguntes i respostes/problemes d'ubicació (5) la llista següent explica on s'han d'ubicar les dades específiques al PD:
■ La forma polimòrfica(s) presents a l'API proposada s'han d'enumerar a la secció 3.2. S.1.3.
■ La descripció del procés de fabricació i els controls del procés (3.2.S.2.2) hauria d'indicar quina forma polimòrfica es fabrica, si escau.
■ Les referències bibliogràfiques o els estudis realitzats per identificar les possibles formes polimòrfiques de l'API, incloent els resultats de l'estudi, s'ha de proporcionar a l'apartat 3.2. S.3.1.
■ Si s'ha de definir o limitar una forma polimòrfica (per exemple. per a API que no són BCS altament solubles i/o on el polimorfisme s'ha identificat com un problema), s'han d'incloure els detalls
3.2.S.4.1– 3.2. S.4.5.
S'inclou informació addicional a les seccions de referència d'aquestes directrius.
Distribució de la mida de les partícules
Tal com es recomana al document CTD-Q Preguntes i respostes/problemes d'ubicació (5), els estudis realitzats per determinar la distribució de la mida de partícules de l'API s'han de proporcionar a la secció 3.2.S.3.1. (consulteu aquesta secció d'aquestes directrius per obtenir informació addicional).
Informació de la literatura
Les dades de suport i els resultats d'estudis específics o de literatura publicada es poden incloure dins o adjuntar-hi aquesta secció.
Consulteu les directrius de l'ICH: Q6A i Q6B
3.2. S.2 Fabricació (nom, fabricant)
3.2. S.2.1 Fabricant(s) (nom, fabricant)
El nom, adreça, i responsabilitat de cada fabricant, inclosos els contractistes, i s'hauria de proporcionar cada lloc de producció o instal·lació proposada implicada en la fabricació i les proves.
Les instal·lacions implicades en la fabricació, embalatge, etiquetatge, Les proves i l'emmagatzematge de l'API s'han d'enumerar. Si determinades empreses només són responsables de passos concrets (per exemple. fresat de l'API) això s'ha d'indicar clarament.
La llista de fabricants o empreses ha d'especificar les adreces reals del lloc de producció o de fabricació(s) implicats (bloc inclòs(s) i unitats(s)), en lloc de les oficines administratives. Número de telèfon(s), Número de fax(s) i adreça de correu electrònic (és) s'hauria de proporcionar.
S'ha de proporcionar una autorització de fabricació vàlida per a la producció d'API. Si està disponible, s'ha d'aportar un certificat de compliment de les BPF al PD del mòdul 1.
3.2. S.2.2 Descripció del procés de fabricació i controls del procés (nom, Fabricant)
La descripció del procés de fabricació de l'API representa el compromís del sol·licitant per a la fabricació de l'API. S'ha de proporcionar informació per descriure adequadament el procés de fabricació i els controls del procés. Per exemple:
Diagrama de flux del procés sintètic(és) s'ha de proporcionar que inclogui fórmules moleculars, pesos, rangs de rendiment, Estructures químiques de les matèries primeres, intermedis, reactius i API que reflecteixen l'estereoquímica, i identifica les condicions de funcionament i els dissolvents.
S'ha de presentar una narrativa seqüencial del procés de fabricació. La narració ha d'incloure, per exemple, quantitats de matèries primeres, dissolvents, catalitzadors i reactius que reflecteixen l'escala de lot representativa per a la fabricació comercial, identificació dels passos crítics, controls de processos, equips i condicions de funcionament (per exemple. temperatura, pressió, pH, i el temps).
Els processos alternatius s'han d'explicar i descriure amb el mateix nivell de detall que el procés primari. S'han d'identificar i justificar els passos de reprocessament. Qualsevol dada que doni suport a aquesta justificació s'ha de fer referència o arxivar a 3.2.S.2.5.
On s'utilitza el procediment APIMF, es pot indicar una referència creuada a la part restringida de l'APIMF per a la informació confidencial. En aquest cas, si es presenta informació detallada a la part restringida, la informació a proporcionar per a aquest apartat de la PD inclou un diagrama de flux (incloent estructures moleculars i tots els reactius i dissolvents) i un breu esquema del procés de fabricació, amb especial èmfasi en els passos finals, inclosos els procediments de purificació. malgrat això, per a API estèrils, Les dades de validació completes sobre el procés d'esterilització s'han de proporcionar a la part oberta (en els casos en què no hi hagi més esterilització del producte final).
Els requisits següents s'apliquen a la quarta opció per enviar informació de l'API, on es proporcionen tots els detalls a l'expedient.
Tal com es discuteix a la sèrie d'informes tècnics de l'ICH Q7 i de l'OMS, No. 957, Annex 2, el punt en què el material de partida API s'introdueix al procés de fabricació és el punt de partida per a l'aplicació dels requisits de GMP. El propi material de partida de l'API ha de ser proposat i la seva elecció justificada pel fabricant i acceptada com a tal pels avaluadors.. El material de partida de l'API s'ha de proposar tenint en compte la complexitat de la molècula, la proximitat del material de partida de l'API a l'API final, la disponibilitat del material de partida de l'API com a producte químic comercial i els controls de qualitat aplicats al material de partida de l'API. Aquesta justificació s'ha de documentar a l'expedient i estar disponible per a la seva revisió pels inspectors de GMP de NAFDAC.
En situacions en què el material de partida de l'API és una molècula complexa i només un nombre mínim de passos sintètics des de l'API final, s'hauria de proposar una altra molècula anomenada material de partida per a la síntesi i la seva elecció justificada pel sol·licitant. El material de partida per a la síntesi defineix el punt de partida en el procés de fabricació d'una API que es descrigui en una aplicació. El sol·licitant ha de proposar i justificar quines substàncies s'han de considerar com a materials de partida per a la síntesi (vegeu la secció 3.2.S.2.3 per obtenir més informació). En el cas en què el precursor de l'API s'obté per fermentació, o sigui d'origen vegetal o animal, aquesta molècula es pot considerar el material de partida de l'API independentment de la complexitat.
Es pot acceptar una síntesi d'un sol pas en casos excepcionals, per exemple, on el material de partida de l'API està cobert per un CEP, o quan el material de partida de l'API sigui un API acceptat mitjançant l'APIMF o el procediment de prequalificació de l'API dins de la Prequalificació de Medicaments Programada de l'OMS, o quan l'estructura de l'API és tan simple que es pot justificar una síntesi d'un sol pas, per exemple. etambutol o etionamida.
A més de la descripció detallada del procés de fabricació segons ICH M4Q, la recuperació de materials, si n'hi, s'han de descriure detalladament amb el pas en què s'introdueixen en el procés. Les operacions de recuperació s'han de controlar adequadament de manera que els nivells d'impureses no augmentin amb el temps. Per a la recuperació de dissolvents, S'ha de descriure qualsevol procés per millorar la qualitat del dissolvent recuperat. Pel que fa al reciclatge de filtrats (licors mares) per obtenir segones collites, S'ha de disposar d'informació sobre els temps màxims de conservació dels licors mare i el nombre màxim de vegades que es pot reciclar el material. S'han de proporcionar dades sobre els nivells d'impureses per justificar el reciclatge dels filtrats.
Quan hi ha diversos llocs de fabricació utilitzats per un fabricant d'API, s'ha de proporcionar una llista completa en forma de taula que comparen els processos a cadascun dels llocs i destaqui les diferències.
Tots els dissolvents utilitzats en la fabricació (inclosa l'etapa de purificació i/o cristal·lització(s)) s'han d'identificar clarament. Els dissolvents utilitzats en els passos finals han de ser d'alta puresa. No es recomana l'ús de dissolvents recuperats en els passos finals de purificació i/o cristal·lització; malgrat això, el seu ús es pot justificar amb la presentació de dades suficients que demostrin que els dissolvents recuperats compleixen els estàndards adequats tal com s'indica a la ICH Q7.
On s'han identificat formes polimòrfiques o amorfes, s'ha d'indicar la forma resultant de la síntesi.
On la mida de les partícules es considera un atribut crític (vegeu 3.2.S.3.1 per a més detalls) el mètode de reducció de la mida de les partícules(s) (per exemple. fresat o micronització) s'hauria de descriure.
S'ha de justificar l'ús de processos de fabricació alternatius. Els processos alternatius s'han d'explicar amb el mateix nivell de detall que el procés primari. S'ha de demostrar que els lots obtinguts pels processos alternatius tenen el mateix perfil d'impureses que els obtinguts pel procés principal. Si el perfil d'impureses obtingut és diferent, s'ha de demostrar que és acceptable d'acord amb els requisits descrits a S.3.2..
És acceptable proporcionar informació sobre la fabricació a escala pilot, sempre que sigui representatiu de l'escala de producció i l'ampliació s'informa immediatament a NAFDAC d'acord amb els requisits de les directrius de variació de NAFDAC.
3.2. S.2.3 Control de Materials (nom, fabricant)
Materials utilitzats en la fabricació de l'API (per exemple. matèries primeres, materials de partida, dissolvents, reactius, catalitzadors) s'han d'enumerar identificant on s'utilitza cada material en el procés. S'ha de proporcionar informació sobre la qualitat i el control d'aquests materials. S'ha de proporcionar informació que demostri que els materials compleixen les normes adequades per al seu ús previst, segons sigui apropiat (detalls a
3.2.A.2). On s'utilitza el procediment APIMF, una referència creuada a la part restringida de l'APIMF es considera suficient per a aquest apartat.
Els requisits següents s'apliquen a la quarta opció per enviar informació de l'API, on es proporcionen tots els detalls a l'expedient.
El material de partida de l'API ha d'estar totalment caracteritzat i proposar i justificar les especificacions adequades, incloent, com a mínim, control de la identitat, assaig, contingut d'impureses i qualsevol altre atribut crític del material. Per a cada material de partida API, el nom i l'adreça del lloc de fabricació(s) del fabricant(s) s'ha d'indicar. S'ha de proporcionar una breu descripció de la preparació del material de partida de l'API per a cada fabricant, inclosos els dissolvents, catalitzadors i reactius utilitzats. S'ha de proposar un únic conjunt d'especificacions per al material de partida que s'aplica al material de totes les fonts. Qualsevol canvi futur als fabricants de materials de partida de l'API, S'ha de notificar el mode de preparació o les especificacions.
Com s'indica a la secció 3.2.S.2, hi ha ocasions en què també pot ser necessari definir un material de partida per a la síntesi.. En general, el material de partida per a la síntesi descrit a la PD hauria:
1) ser un precursor sintètic d'un o més passos de síntesi abans de l'intermedi API final. Àcids, bases, sals, èsters i derivats similars de l'API, així com el company de raça d'un únic enantiòmer API, no es consideren intermedis finals;
b) estar ben caracteritzat, substància aïllada i purificada amb la seva estructura totalment dilucidada, inclosa la seva estereoquímica (quan sigui aplicable);
c) tenir especificacions ben definides que inclouen, entre d'altres, una o més proves d'identitat específiques i proves i límits per a l'assaig i especificats, impureses no especificades i totals;
d) s'incorporarà com un fragment estructural significatiu a l'estructura de l'API.
Còpies de les especificacions dels materials utilitzats en la síntesi, extracció, Els passos d'aïllament i purificació s'han de proporcionar a la PD, incloent materials de partida, reactius, dissolvents, catalitzadors i materials recuperats. S'ha de confirmar que les especificacions s'apliquen als materials utilitzats a cada lloc de fabricació. S'ha de presentar un certificat d'anàlisi del material de partida per a la síntesi. S'ha de proporcionar un resum de la informació sobre els materials de partida al QOS-PD.
S'ha de considerar i discutir el transport d'impureses dels materials de partida per a la síntesi a l'API final.
S'ha de presentar una carta de certificació que confirmi que l'API i els materials de partida i reactius utilitzats per fabricar l'API no tenen risc de transmetre agents d'encefalopaties espongiformes animals..
Quan estigui disponible, un CEP que demostri el compliment de les recomanacions sobre l'encefalopatia espongiforme transmissible (TSE) s'hauria de proporcionar. Una còpia completa del CEP (inclosos els annexos) s'ha de proporcionar al mòdul 1.
Documents de referència: I Q6A.
3.2. S.2.4 Controls de passos crítics i intermedis (nom, fabricant)
Passos crítics: Proves i criteris d'acceptació (amb la justificació que inclou dades experimentals) realitzat en els passos crítics identificats a 3.2.S.2.2 del procés de fabricació per garantir que el procés està controlat..
Intermedis: S'ha de proporcionar informació sobre la qualitat i el control dels intermedis aïllats durant el procés.
On s'utilitza el procediment APIMF, una referència creuada a la part restringida de l'APIMF es considera suficient per a aquest apartat de la PD, amb l'excepció de la informació que també sigui rellevant per al sol·licitant.
Els requisits següents s'apliquen a la quarta opció d'enviament d'informació de l'API on es proporcionen tots els detalls a l'expedient.
S'han d'identificar els passos crítics. Aquests poden incloure: passos en què s'eliminen o s'introdueixen impureses importants; passos que introdueixen un element estructural molecular essencial com un centre quiral o que donen lloc a una transformació química important; passos que tenen un impacte en les propietats d'estat sòlid i l'homogeneïtat de l'API que poden ser rellevants per al seu ús en formes de dosificació sòlides.
S'han de proporcionar especificacions per a intermedis aïllats i han d'incloure proves i criteris d'acceptació per a la identitat, puresa i assaig, on sigui aplicable.
Documents de referència: I Q6A.
3.2. S.2.5 Validació i/o avaluació del procés (nom, fabricant)
S'han d'incloure estudis de validació i/o avaluació de processos per al processament i esterilització asèptica.
On s'utilitza el procediment APIMF, una referència creuada a la part restringida de l'APIMF es considera suficient per a aquest apartat de la PD.
Els requisits següents s'apliquen a la quarta opció d'enviament d'informació de l'API on es proporcionen tots els detalls a l'expedient.
S'espera que els processos de fabricació de totes les API estiguin correctament controlats. Si l'API es prepara com a estèril, s'ha de proporcionar una descripció completa dels mètodes de processament i/o esterilització asèptics.. També s'ha de proporcionar una descripció dels controls utilitzats per mantenir l'esterilitat de l'API durant l'emmagatzematge i el transport. Els processos alternatius s'han de justificar i descriure (vegeu la guia a 3.2.S.2.2 per al nivell de detall esperat).
3.2. S.2.6 Desenvolupament del procés de fabricació (nom, fabricant)
S'ha de proporcionar una descripció i una discussió dels canvis significatius fets al procés de fabricació i/o al lloc de fabricació de l'API utilitzat per produir biodisponibilitat comparativa o bioexempció., augmentar proporcionalment, pilot, i, si està disponible, lots a escala de producció.
Cal fer referència a les dades de l'API proporcionades a la secció 3.2. S.4.4.
On s'utilitza el procediment APIMF, una referència creuada a la part restringida de l'APIMF es considera suficient per a aquest apartat de la PD.
3.2. S.3 Caracterització (nom, fabricant)
3.2. S.3.1 Elucidació de l'estructura i altres característiques (nom, fabricant) Confirmació de l'estructura basada en, per exemple. s'han de proporcionar anàlisis de ruta sintètica i espectrals. Informació com ara el potencial d'isomeria, la identificació de l'estereoquímica, o també s'ha d'incloure la possibilitat de formar polimorfs.
Elucidació de l'estructura
El PD ha d'incloure l'assegurament de la qualitat (QA) còpies compulsades dels espectres, assignacions màximes i una interpretació detallada de les dades dels estudis realitzats per dilucidar i/o confirmar l'estructura de l'API. El QOS-PD ha d'incloure una llista dels estudis realitzats i una conclusió dels estudis (per exemple. si els resultats donen suport a l'estructura proposada).
Per a API que no es descriuen en una farmacopea reconeguda oficialment, els estudis realitzats per dilucidar i/o confirmar l'estructura química inclouen normalment l'anàlisi elemental, infrarojos (IR), ultraviolada (UV), ressonància magnètica nuclear (RMN) i espectres de masses (SENYORA) estudis. Altres proves podrien incloure la difracció de raigs X en pols (XRPD) i calorimetria d'exploració diferencial (DSC).
Per a les API que es descriuen en una farmacopea reconeguda oficialment, en general n'hi ha prou amb proporcionar còpies de l'espectre IR de l'API de cadascun dels fabricants proposats.(s) s'executa simultàniament amb un estàndard de referència de farmacopea reconegut oficialment. Vegeu la secció 3.2.S.5 per obtenir detalls sobre estàndards o materials de referència acceptables.
Isomeria/estereoquímica
Quan una API és quiral, s'ha d'especificar si s'han utilitzat estereoisòmers específics o una barreja d'estereoisòmers en els bioestudis comparatius., i s'ha de donar informació sobre l'estereoisòmer de l'API que s'ha d'utilitzar en el FPP.
On existeix el potencial d'estereoisomeria, s'hauria d'incloure una discussió sobre els possibles isòmers que poden resultar del procés de fabricació i els passos on es va introduir la quiralitat.. S'ha d'establir la idèntica composició isomèrica de l'API a la de l'API en el producte comparador.. S'ha de proporcionar informació sobre les propietats físiques i químiques de la mescla isomèrica o de l'enantiòmer únic, segons sigui apropiat. L'especificació de l'API hauria d'incloure una prova per garantir la identitat i la puresa isomèriques.
El potencial d'interconversió dels isòmers en la mescla isomèrica, o la racemització de l'enantiòmer únic s'hauria de discutir.
Quan es reclama un únic enantiòmer de l'API per a API no farmacopees, S'ha d'aportar una prova inequívoca de la configuració absoluta dels centres asimètrics, com el determinat per raigs X d'un sol cristall.
Si, basat en l'estructura de l'API, no hi ha un potencial d'estereoisomeria, n'hi ha prou amb incloure una declaració en aquest sentit.
Polimorfisme
Moltes API poden existir en diferents formes físiques en estat sòlid. El polimorfisme es caracteritza com la capacitat d'un API d'existir com dues o més fases cristal·lines que tenen diferents disposicions i/o conformacions de les molècules de la xarxa cristal·lina.. Els sòlids amorfs consisteixen en disposicions desordenades de molècules i no posseeixen una xarxa cristal·lina distingible.. Els solvats són formes cristal·lines que contenen quantitats estequiomètriques o no estequiomètriques d'un dissolvent. Si el dissolvent incorporat és aigua, els solvats també es coneixen com a hidrats.
Les formes polimòrfiques d'un mateix compost químic difereixen en l'estructura interna d'estat sòlid i, per tant, poden tenir diferents propietats físiques i químiques, inclòs l'embalatge, termodinàmica, espectroscòpica, cinètica, propietats interfacials i mecàniques. Aquestes propietats poden tenir un impacte directe en la processabilitat de l'API, fabricabilitat del producte farmacèutic i qualitat i rendiment del producte, inclosa l'estabilitat, dissolució i biodisponibilitat. L'aparició o desaparició inesperada d'una forma polimòrfica pot provocar greus conseqüències farmacèutiques..
S'espera que els sol·licitants que tinguin la intenció de registrar productes amb NAFDAC i fabricants d'API tinguin un coneixement adequat sobre el polimorfisme de les API utilitzades i/o produïdes.. La informació sobre el polimorfisme pot provenir de la literatura científica, patents, compendis o altres referències per determinar si el polimorfisme és una preocupació, per exemple. per a API que no són BCS altament solubles. En absència de dades publicades per a API que no són BSC altament solubles, El cribratge polimòrfic serà necessari per determinar si l'API pot existir en més d'una forma cristal·lina. El cribratge polimòrfic s'aconsegueix generalment mitjançant estudis de cristal·lització utilitzant diferents dissolvents i condicions.
Es poden utilitzar diversos mètodes per caracteritzar les formes polimòrfiques d'una API. La demostració d'una estructura no equivalent per difracció de raigs X d'un sol cristall es considera actualment com l'evidència definitiva del polimorfisme.. XRPD també es pot utilitzar per proporcionar una prova inequívoca del polimorfisme. Altres mètodes, inclosa la microscòpia, anàlisi tèrmica (per exemple. DSC, anàlisi tèrmica gravimètrica i microscòpia en fase calenta) i espectroscòpia (per exemple. IR, Raman, i ressonància magnètica nuclear d'estat sòlid (ssNMR)) són útils per caracteritzar més les formes polimòrfiques. On el polimorfisme és una preocupació, els sol·licitants o fabricants d'API han de demostrar que un mètode adequat, capaç de distingir diferents polimorfs, està disponible per a ells.
Arbre de decisions 4 d'ICH Q6A es pot utilitzar quan el cribratge sigui necessari i 4(2) es pot utilitzar per investigar si diferents formes polimòrfiques tenen propietats diferents que poden afectar el rendiment, biodisponibilitat i estabilitat de la FPP i decidir si s'ha de controlar un polimorf preferit a l'alliberament i a l'emmagatzematge de l'API. On hi ha un polimorf preferit, Els criteris d'acceptació s'han d'incorporar a l'especificació de l'API per garantir l'equivalència polimòrfica del material comercial i la dels lots d'API utilitzats en els estudis comparatius de biodisponibilitat o de bioexempció.. S'ha de proporcionar la caracterització polimòrfica dels lots d'API utilitzats en estudis comparatius de biodisponibilitat o bioexempció mitjançant els mètodes esmentats anteriorment.. S'ha de demostrar que el mètode utilitzat per controlar la forma polimòrfica és específic per a la forma preferida.
El polimorfisme també pot incloure productes de solvació o hidratació (també coneguts com pseudo polimorfs). Si l'API s'utilitza en forma solvatada, s'ha de proporcionar la següent informació:
■ Especificacions per a l'API sense dissolvents a 3.2.S.2.4, si aquest compost és un precursor sintètic; ■ Especificacions per a l'API solvatat, inclosos els límits adequats sobre la relació de pes entre l'API i el dissolvent (amb dades per donar suport als límits proposats); ■ una descripció del mètode utilitzat per preparar el solvat en 3.2. S.2.2.
Distribució de la mida de les partícules
Per a API que no són BCS altament solubles continguts en FPP sòlids, o FPP líquids que contenen API no dissolts, la distribució de la mida de partícules del material pot tenir un efecte sobre el comportament in vitro i/o in vivo de la FPP. La distribució de la mida de les partícules també pot ser important en el rendiment de la forma de dosificació (per exemple. lliurament de productes per inhalació), aconseguint uniformitat de contingut en pastilles de dosis baixes (per exemple. 2 mg o menys), suavitat desitjada en preparacions oftàlmiques i estabilitat de les suspensions.
Si la distribució de la mida de les partícules és un paràmetre important (per exemple. com en els casos anteriors), s'han de proporcionar els resultats d'una investigació de diversos lots de l'API, inclosa la caracterització del lot (és) utilitzat en els estudis comparatius de biodisponibilitat o bioexempció. Les especificacions de l'API haurien d'incloure controls sobre la distribució de la mida de les partícules per garantir la coherència amb el material del lot (és) utilitzat en els estudis comparatius de biodisponibilitat i bioexempció (per exemple. límits per a d10, d50 i d90). Els criteris s'han d'establir estadísticament, basat en la desviació estàndard dels resultats de les proves dels estudis esmentats anteriorment. L'exemple següent es proporciona amb finalitats il·lustratives com a possibles criteris d'acceptació dels límits de distribució de la mida de partícules:
▪ d10 no més de (NMT) 10% de volum total inferior a X µm;
▪ d50 XX µm–XXX µm;
▪ D90 no inferior a (NLT) 90% de volum total inferior a XXXX µm.
Es poden considerar acceptables altres controls sobre la distribució de la mida de les partícules, si es justifica científicament.
Documents de referència: I Q6A.
3.2. S.3.2 Impureses (nom, fabricant)
S'ha de proporcionar informació sobre les impureses.
Detalls sobre els principis per al control d'impureses (per exemple. informes, identificació i qualificació) es descriuen a l'ICH Q3A, Directrius sobre impureses Q3B i Q3C (10–12). A continuació es descriu informació addicional sobre alguns dels elements tractats a les directrius de l'ICH.
Independentment de si es reclama un estàndard de farmacopea, s'ha de discutir les impureses potencials i reals que sorgeixen de la síntesi, fabricació o degradació de l'API. Això hauria de cobrir els materials de partida, subproductes, intermedis, impureses quirals i productes de degradació i hauria d'incloure els noms químics, estructures i orígens de les impureses. La discussió sobre les API de la farmacopea no s'ha de limitar a les impureses especificades a la monografia de l'API.
Les taules de la plantilla QOS-PD s'han d'utilitzar per resumir la informació sobre les impureses relacionades amb l'API i amb el procés.. A la QOSPD, el terme "origen" fa referència a com i on es va introduir la impuresa (per exemple. “Intermedi sintètic de Step 4 de la síntesi” o “Posible subproducte a causa de la reordenació de Step 6 de la síntesi”). També s'ha d'indicar si la impuresa és un metabòlit de l'API.
Els llindars de l'ICH per a la notificació, identificació (s'utilitza per establir el límit d'impureses individuals desconegudes) i la qualificació es determinen en funció de l'exposició potencial a la impuresa, per exemple. amb la dosi màxima diària (MDD) de l'API. Per a API disponibles en múltiples formes de dosificació i concentracions amb diferents valors de MDD, és imprescindible que es tinguin en compte els llindars i els controls corresponents per a cadascuna de les presentacions per garantir que s'han abordat els riscos que plantegen les impureses.. Això s'aconsegueix normalment utilitzant el MDD diari de potencial més alt, en lloc de la dosi de manteniment. Per als productes parenterals, també s'ha d'incloure la dosi màxima horària de l'API.
Es reconeix que les API d'origen semisintètic no entren dins de l'abast de les directrius sobre impureses de l'ICH.. malgrat això, depenent de la naturalesa de l'API i de l'extensió dels passos de modificació química, els principis relatius al control de les impureses (per exemple. informes, identificació i qualificació) es podria ampliar per aplicar-se a API d'origen semisintètic. Com a exemple il·lustratiu, un API la molècula precursora del qual es va derivar d'un procés de fermentació o d'un producte natural d'origen vegetal o animal, que posteriorment ha sofert diverses reaccions de modificació química, generalment entraria dins de l'abast de les directrius sobre impureses de l'ICH, mentre que un API l'únic pas químic del qual era la formació d'una sal a partir d'un producte de fermentació generalment no ho faria. S'entén que hi ha una certa latitud per a aquests tipus d'API.
Identificació d'impureses
Les farmacopees reconeixen que els API es poden obtenir de diverses fonts i, per tant, poden contenir impureses no considerades durant el desenvolupament de la monografia.. a més, un canvi en la producció o la font pot donar lloc a impureses addicionals que no estan controlades adequadament per la monografia oficial del compendi. Com a resultat, cada PD s'avalua de manera independent per considerar les impureses potencials que poden sorgir de la ruta proposada(s) de síntesi. Per aquests motius, els límits ICH per a impureses no especificades (per exemple. NMT 0.10% o 1.0 mg per ingesta diària (el que sigui més baix) per a les API que tenen un MDD ≤ 2 g/dia) generalment són recomanables, més que els límits generals per a impureses no especificades que poden aparèixer a la monografia oficial del compendi, que potencialment podria ser superior al límit ICH aplicable.
Qualificació d'impureses
S'han de consultar les directrius sobre impureses de l'ICH per obtenir opcions sobre la qualificació d'impureses. El límit especificat per a una impuresa identificada en una farmacopea reconeguda oficialment es considera generalment qualificat.. La següent és una opció addicional per a la qualificació d'impureses en les API existents:
El límit d'una impuresa present en una API existent es pot acceptar comparant els resultats de les proves d'impureses que es troben a l'API existent amb els observats en un producte innovador utilitzant el mateix, procediment analític indicador d'estabilitat (per exemple. comparativa (cromatografia líquida d'alt rendiment (HPLC) estudis). Si no hi ha mostres del producte innovador disponibles, el perfil d'impureses també es pot comparar amb un FPP prequalificat diferent amb la mateixa via d'administració i característiques similars (per exemple. pastilla versus càpsula). Es recomana que els estudis es facin amb mostres comparables (per exemple. mostres de la mateixa edat) per obtenir una comparació significativa dels perfils d'impureses.
Els nivells d'impureses generats a partir d'estudis en condicions d'emmagatzematge accelerats o d'estrès de l'innovador o FPP prequalificat no es consideren acceptables/qualificats..
Una impuresa especificada present a l'API existent es considera qualificada si la quantitat de la impuresa a l'API existent reflecteix els nivells observats a l'FPP innovador o prequalificat..
Bases per establir els criteris d'acceptació
S'ha de proporcionar la base per establir els criteris d'acceptació de les impureses. Això s'estableix tenint en compte els llindars d'identificació i qualificació de les impureses relacionades amb l'API (per exemple. materials de partida, subproductes, intermedis, impureses quirals o productes de degradació) i els límits de concentració d'impureses relacionades amb el procés (per exemple. dissolvents residuals) d'acord amb les directrius ICH aplicables (per exemple. Q3A, Q3C).
El nivell qualificat s'ha de considerar com el límit màxim permès. malgrat això, Els límits que són considerablement més amplis que la capacitat real del procés de fabricació generalment es desaconsellan. Per aquesta raó, els criteris d'acceptació també s'estableixen tenint en compte els nivells reals d'impureses que es troben en diversos lots de l'API de cada fabricant., incloent els nivells trobats en els lots utilitzats per als estudis comparatius de biodisponibilitat o bioexempció. En informar els resultats de les proves quantitatives, s'han de proporcionar els resultats numèrics reals en lloc d'afirmacions vagues com "dins dels límits" o "d'acord". En els casos en què s'hagi provat un gran nombre de lots, és acceptable resumir els resultats de tots els lots provats amb una sèrie de resultats analítics.
Si hi ha impureses identificades especificades en una monografia de compendi oficial que no estan controlades pel procediment analític intern de rutina proposat, s'ha de justificar la seva exclusió de les anàlisis rutinàries (per exemple. “Impureses D, E i F figuren a la Farmacopea Internacional (Ph.Int.) Les monografies no són impureses potencials de la ruta de síntesi proposada utilitzada pel fabricant X"). Si no es pot proporcionar una justificació acceptable, s'ha de demostrar que el mètode intern rutinari és capaç de separar i detectar les impureses especificades a la monografia oficial del compendi a un nivell acceptable. (per exemple. 0.10%). Si aquesta demostració no es pot realitzar, s'ha de fer un estudi únic aplicant el mètode de la farmacopea a diversos lots recents per demostrar l'absència de les impureses enumerades a la farmacopea..
dissolvent classe II(s) utilitzat abans de l'últim pas del procés de fabricació pot estar exempt del control rutinari a les especificacions de l'API si es proporciona una justificació adequada. Presentació de resultats que demostrin menys de 10% del límit ICH Q3C (opció I) del dissolvent(s) en tres lots consecutius a escala de producció o sis lots consecutius a escala pilot de l'API o un intermedi adequat es consideraria una justificació acceptable. Els dissolvents de l'últim pas utilitzats en el procés sempre s'han de controlar habitualment a l'API final.
Per obtenir informació sobre els límits acceptables de dissolvents residuals, consulteu ICH Q3C. El límit de residus de trimetilamina (TE) és tampoc 320 ppm sobre la base de l'opció ICH Q3C I o 3.2 mg/dia sobre la base de l'exposició diària permesa (PDE).
L'absència de conegut, impureses altament tòxiques establertes (genotòxics) s'hauria de discutir l'ús en el procés o format com a subproducte i s'han de proposar límits adequats. Els límits s'han de justificar mitjançant una referència adequada a les orientacions disponibles (per exemple. EMEA/CHMP/QWP/ 251344/2006 (13) o Guia per a la indústria de la USFDA. Impureses genotòxiques i cancerígenes en substàncies i productes farmacèutics, enfocaments recomanats) o proporcionant dades de seguretat experimentals o dades publicades en revistes revisades per parells.
Els residus de catalitzadors metàl·lics utilitzats en el procés de fabricació i que es determina que estan presents en lots d'API s'han de controlar en les especificacions. Aquest requisit no s'aplica als metalls que són components deliberats de la substància farmacèutica (com un contraió d'una sal) o metalls que s'utilitzen com a excipient farmacèutic a la FPP (per exemple. un pigment d'òxid de ferro). La directriu sobre els límits d'especificació per a residus de catalitzadors metàl·lics o reactius metàl·lics (EMEA / CHMP / SWP / 4446/2000) o qualsevol enfocament equivalent es pot utilitzar per abordar aquest problema. Normalment, el requisit no s'aplica als contaminants metàl·lics estranys que s'aborden més adequadament per GMP, bones pràctiques de distribució (PIB) o qualsevol altra disposició de qualitat rellevant, com ara la prova de metalls pesants en monografies de farmacopees reconegudes que cobreixen la contaminació per metalls originada en equips de fabricació i el medi ambient..
Documents de referència: I Q6A, Q3A, Q3C.
3.2. S.4 Control de l'API (nom, fabricant)
3.2. S.4.1 Especificació (nom, fabricant)
S'ha de proporcionar l'especificació de l'API.
Tal com es defineix a la directriu Q6A d'ICH (6), una especificació és:
''Una llista de proves, referències a procediments analítics i criteris d'acceptació adequats, que són límits numèrics, rangs, o altres criteris per a les proves descrites. Estableix el conjunt de criteris als quals s'ha de complir una API o FPP per ser considerada acceptable per a l'ús previst. "Compliment amb les especificacions" significa que l'API i/o FPP, quan es prova segons els procediments analítics enumerats, complirà els criteris d'acceptació indicats. Les especificacions són estàndards de qualitat crítics que són proposats i justificats pel fabricant i aprovats per les autoritats reguladores.
Còpies de les especificacions de l'API, datat i signat pel personal autoritzat (per exemple. la persona responsable del departament de control de qualitat o garantia de qualitat) s'ha d'indicar al PD, incloent les especificacions de cada fabricant d'API, així com les del fabricant de FPP.
L'especificació de l'API del fabricant de FPP s'ha de resumir segons la taula de la plantilla QOS-PD sota els encapçalaments: proves, criteris d'acceptació i procediments analítics (inclosos els tipus, fonts i versions dels mètodes).
▪ La norma declarada pel sol·licitant podria ser una norma de compendia reconeguda oficialment (per exemple. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) o una interna (del fabricant) estàndard.
▪ El número de referència i la versió de l'especificació (per exemple. número i/o data de revisió) s'ha de proporcionar amb finalitats de control de versions.
▪ Per als procediments analítics, el tipus ha d'indicar el tipus de procediment analític utilitzat (per exemple. visual, IR, UV, HPLC o difracció làser), la font fa referència a l'origen del procediment analític (per exemple. BP, JP, i Ph.Eur. Ph.Int., USP o interna) i la versió (per exemple. número de codi/versió/data) s'ha de proporcionar amb finalitats de control de versions.
En els casos en què hi ha més d'un fabricant d'API, les especificacions de l'API del fabricant FPP haurien de ser un únic conjunt compilat d'especificacions idèntiques per a cada fabricant. És acceptable establir a l'especificació més d'un criteri d'acceptació i/o mètode analític per a un sol paràmetre amb la menció "per a API del fabricant A". (per exemple. en el cas de dissolvents residuals).
Qualsevol prova no rutinària s'ha d'identificar clarament com a tal i justificar-se juntament amb la proposta sobre la freqüència de les proves no rutinàries..
La directriu ICH Q6A (6) exposa recomanacions per a una sèrie de proves i criteris universals i específics per a les API.
Documents de referència: I Q6A, Q3A, Q3C i farmacopees reconegudes oficialment.
3.2. S.4.2 Procediments analítics (nom, fabricant)
S'han de proporcionar els procediments analítics utilitzats per provar l'API.
Còpies dels procediments analítics interns utilitzats per generar els resultats de les proves proporcionats a la PD, així com les proposades per a les proves rutinàries de l'API pel fabricant de FPP, s'hauria de proporcionar. Llevat que es modifiqui, no és necessari aportar còpies dels procediments analítics de compendis reconeguts oficialment.
Taules per resumir diversos procediments analítics i informació de validació (per exemple. Mètodes d'assaig/impuresa HPLC, cromatografia de gasos (GC) mètodes) es pot trobar a la secció d'informació regional 2.3.R del QOS-PD (és a dir. 2.3.R.2). Aquestes taules s'han d'utilitzar per resumir els procediments analítics interns del fabricant de FPP per a la determinació dels dissolvents residuals., assaig i puresa de l'API, a l'apartat 2.3.S.4.2 de la QOS-PD. Altres mètodes utilitzats per generar dades d'assaig i puresa al PD es poden resumir a 2.3.S.4.4 (c) o 2.3.S.7.3 (b) del QOS-PD. No cal resumir els mètodes de compendi oficialment reconeguts tret que s'hagin fet modificacions.
Tot i que l'HPLC es considera normalment el mètode escollit per determinar les impureses relacionades amb l'API, altres mètodes cromatogràfics com ara GC i cromatografia de capa fina (TLC) també es pot utilitzar si es valida adequadament. Per a la determinació de substàncies relacionades, Els estàndards de referència normalment haurien d'estar disponibles per a cadascuna de les impureses identificades, especialment aquells coneguts per ser tòxics i la concentració de les impureses s'hauria de quantificar en funció dels seus propis estàndards de referència. Els estàndards d'impureses es poden obtenir a partir de farmacopees (impureses individuals o mescles de resolució), de fonts comercials o preparats a casa. Es considera acceptable utilitzar l'API com a estàndard extern per estimar els nivells d'impureses, sempre que els factors de resposta d'aquestes impureses siguin prou propers als de l'API, és a dir. entre 80 i 120%. En els casos en què el factor de resposta està fora d'aquest interval, pot ser acceptable utilitzar l'API, sempre que s'apliqui un factor de correcció. Les dades per donar suport al càlcul del factor de correcció s'han de proporcionar per a un mètode intern. Les impureses no especificades es poden quantificar utilitzant una solució de l'API com a estàndard de referència a una concentració corresponent al límit establert per a les impureses individuals no especificades. (per exemple.
0.10%). La prova de substàncies relacionades a la Ph.Int. La monografia de lamivudina serveix com a exemple típic.
Les proves d'idoneïtat del sistema (SST) representen una part integral del mètode i s'utilitzen per garantir el rendiment satisfactori del sistema cromatogràfic escollit. Com a mínim, Els mètodes de puresa HPLC i GC haurien d'incloure SST per a la resolució i la repetibilitat. Per a mètodes HPLC per controlar impureses relacionades amb API, això es fa normalment utilitzant una solució de l'API amb una concentració corresponent al límit d'impureses no especificades. En general, es recomana la resolució dels dos pics d'elució més propers. malgrat això, es pot utilitzar l'elecció de pics alternatius si es justifica (per exemple. elecció d'una impuresa tòxica). D'acord amb el Ph.Int. A l'apartat de Mètodes d'anàlisi, la prova de repetibilitat hauria d'incloure un nombre acceptable d'injeccions repetides. Els mètodes d'assaig HPLC haurien d'incloure SST per a la repetibilitat i, a més, qualsevol asimetria de pic, plaques teòriques o resolució. Per a mètodes TLC, els SST haurien de verificar la capacitat del sistema per separar i detectar l'analit(s) (per exemple. aplicant un punt corresponent a l'API a una concentració corresponent al límit d'impureses no especificades).
Documents de referència: I Q2, Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 943, Annex 3.
3.2. S.4.3 Validació de procediments analítics (nom, fabricant)
Informació de validació analítica, incloent dades experimentals per als procediments analítics utilitzats per provar l'API, s'hauria de proporcionar.
S'han de proporcionar còpies dels informes de validació dels procediments analítics utilitzats per generar els resultats de les proves proporcionats a la PD., així com les proposades per a les proves rutinàries de l'API pel fabricant de FPP.
Taules per resumir una sèrie dels diferents procediments analítics i la informació de validació (per exemple. Mètodes d'assaig HPLC i impureses, Mètodes de GC) es pot trobar a la secció d'informació regional 2.3.R del QOS-PD (és a dir. 2.3.R.2). Aquestes taules s'han d'utilitzar per resumir la informació de validació dels procediments analítics del fabricant de FPP per a la determinació de dissolvents residuals., assaig i puresa de l'API, a l'apartat 2.3.S.4.3 de la QOSPD. Les dades de validació d'altres mètodes utilitzats per generar dades d'assaig i puresa al PD es poden resumir a 2.3.S.4.4 (c) o 2.3.S.7.3 (b) del QOS-PD.
Tal com reconeixen les autoritats reguladores i les mateixes farmacopees, pot ser necessària la verificació dels mètodes de compendi. Els mètodes de compendi tal com es publiquen normalment es validen basant-se en una API o un FPP provinent d'un fabricant específic.. Diferents fonts del mateix API o FPP poden contenir impureses i/o productes de degradació que no s'han considerat durant el desenvolupament de la monografia.. Per tant, S'ha de demostrar que el mètode de la monografia i la compendia és adequat per controlar el perfil d'impureses de l'API a partir de la font prevista.(s).
En general, la verificació no és necessària per als mètodes d'assaig de compendia API. malgrat això, L'especificitat d'un mètode d'assaig de compendi específic s'ha de demostrar si hi ha impureses potencials que no s'especifiquen a la monografia del compendi. Si s'utilitza un mètode de compendi reconegut oficialment per controlar les impureses relacionades amb l'API que no s'especifiquen a la monografia, s'espera la validació completa del mètode pel que fa a aquestes impureses.
Si es reclama una norma de compendi oficialment reconeguda i s'utilitza un mètode intern en lloc del mètode de compendi (per exemple. per a l'assaig o per a les impureses especificades), S'ha de demostrar l'equivalència dels mètodes interns i de compendia. Això es podria aconseguir realitzant anàlisis duplicades d'una mostra pels dos mètodes i proporcionant els resultats de l'estudi. Per als mètodes d'impureses, la mostra analitzada hauria de ser l'API amb impureses a concentracions equivalents als límits d'especificació..
Documents de referència: I Q2.
3.2. S.4.4 Anàlisis per lots (nom, fabricant)
S'ha de proporcionar una descripció dels lots i els resultats de les anàlisis per lots.
La informació proporcionada ha d'incloure el número de lot, Mida del lot, data i lloc de producció dels lots d'API rellevants utilitzats en estudis comparatius de biodisponibilitat o bioexempció, dades clíniques i preclíniques (si escau), estabilitat, pilot, escalar i, si està disponible, lots a escala de producció.
Aquestes dades s'utilitzen per establir les especificacions i avaluar la coherència de la qualitat de l'API.
Els resultats analítics s'han de proporcionar d'almenys dos lots d'almenys escala pilot de cada lloc de fabricació proposat de l'API i han d'incloure el lot.(és) utilitzat en els estudis comparatius de biodisponibilitat o bioexempció. Un lot a escala pilot s'ha de fabricar mitjançant un procediment totalment representatiu i que simuli el que s'ha d'aplicar a un lot a escala de producció completa..
Còpia dels certificats d'anàlisi, tots dos del fabricant de l'API(s) i el fabricant de FPP, s'ha de proporcionar per als lots perfilats i s'ha d'identificar qualsevol empresa responsable de generar els resultats de les proves. Els resultats de les proves del fabricant de FPP s'han de resumir al QOS-PD.
La discussió dels resultats s'ha de centrar en les observacions anotades per a les diferents proves, en lloc d'informar comentaris com ara "totes les proves compleixen les especificacions". Per a proves quantitatives (per exemple. proves d'impureses individuals i totals i proves d'assaig), s'ha de garantir que es proporcionen resultats numèrics reals en lloc d'afirmacions vagues com "dins dels límits" o "d'acord". S'ha de proporcionar una discussió i justificació per a qualsevol anàlisi incompleta (per exemple. resultats no provats segons l'especificació proposada).
Documents de referència: I Q6A, Q3A, Q3C).
3.2. S.4.5 Justificació de l'especificació (nom, fabricant)
S'ha de proporcionar una justificació per a l'especificació de l'API.
S'ha de discutir la inclusió de determinades proves, evolució de les proves, procediments analítics i criteris d'acceptació, i diferències amb la norma de compendia reconeguda oficialment(s). Si s'han modificat o substituït els mètodes de compendi oficialment reconeguts, una discussió sobre les modificacions o el mètode de substitució(s) s'hauria d'incloure.
La justificació de determinades proves, els procediments analítics i els criteris d'acceptació poden haver-se discutit en altres apartats del PD (per exemple. per a impureses o distribució de la mida de partícules) i no cal que es repeteixi aquí, encara que s'hauria de proporcionar una referència creuada.
Documents de referència: I Q6A, Q3A, Q3C, i farmacopees reconegudes oficialment.
3.2. S.5 Normes o materials de referència (nom, fabricant)
S'ha de proporcionar informació sobre els estàndards de referència o els materials de referència utilitzats per a la prova de l'API.
S'ha de proporcionar informació sobre l'estàndard de referència(s) utilitzat per generar dades al PD, així com els que utilitzarà el fabricant de FPP en proves rutinàries d'API i FPP.
La font(s) s'han de proporcionar els estàndards de referència o els materials utilitzats en les proves de l'API (per exemple. els utilitzats per a la identificació, proves de puresa i assaig). Aquests es podrien classificar com a estàndards de referència primaris o secundaris.
S'ha d'obtenir un estàndard de referència primari adequat d'una font de farmacopea reconeguda oficialment (per exemple. BP, JP, i Ph.Eur. Ph.Int., USP) on n'hi ha un, i s'ha de proporcionar el número de lot. Quan es reclama un estàndard de farmacopea per a l'API i/o el FPP, l'estàndard de referència principal s'ha d'obtenir d'aquesta farmacopea quan estigui disponible. Els estàndards de referència primaris de fonts de farmacopea reconegudes oficialment no necessiten més dilucidació estructural.
En cas contrari, un estàndard principal pot ser un lot de l'API que s'ha caracteritzat completament (per exemple. per IR, UV, RMN i espectrometria de masses (SENYORA) anàlisis). Es poden necessitar tècniques de purificació addicionals per fer que el material sigui acceptable per al seu ús com a estàndard de referència química. Els requisits de puresa d'una substància química de referència depenen de l'ús previst. Una substància química de referència proposada per a una prova d'identificació no requereix una purificació meticulosa, ja que la presència d'un petit percentatge d'impureses a la substància sovint no té cap efecte notable en la prova.. Per altra banda, Les substàncies químiques de referència que s'han d'utilitzar en assajos han de tenir un alt grau de puresa (tal com 99.5% en base seca o sense aigua/solvent). S'ha de declarar el contingut absolut de l'estàndard de referència principal i ha de seguir l'esquema: 100% menys impureses orgàniques (quantificada mitjançant un procediment d'assaig, per exemple. HPLC o DSC) menys impureses inorgàniques menys impureses volàtils per pèrdua en l'assecat (o contingut d'aigua menys dissolvents residuals).
Un secundari (o a casa) es pot utilitzar un estàndard de referència establint-lo contra un estàndard de referència primari adequat, per exemple. proporcionant còpies llegibles de l'IR de les normes de referència primàries i secundàries executades simultàniament i aportant el seu certificat d'anàlisi, inclòs l'assaig determinat amb l'estàndard de referència principal. Sovint, un estàndard de referència secundari es caracteritza i s'avalua per al propòsit previst amb procediments addicionals diferents dels utilitzats en les proves de rutina. (per exemple. si s'utilitzen dissolvents addicionals durant el procés de purificació addicional que no s'utilitzen amb finalitats habituals).
Normalment s'han d'establir estàndards de referència per a impureses especificades. Consulteu 3.2.S.4.2 per obtenir informació addicional.
Documents de referència: I Q6A, Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 943, Annex 3.
3.2. S.6 Sistema de tancament de contenidors (nom, fabricant)
Descripció del sistema de tancament del contenidor(s) s'hauria de proporcionar, incloent la identitat dels materials de construcció de cada component d'embalatge primari, i les seves especificacions. Les especificacions han d'incloure la descripció i la identificació (i dimensions crítiques amb dibuixos, on sigui apropiat). Mètodes no d'estalvi (amb validació) s'hauria d'incloure, on sigui apropiat.
Per a components d'envasos secundaris no funcionals (per exemple. aquelles que no proporcionen protecció addicional), només s'ha de proporcionar una breu descripció. Per a components d'embalatge secundari funcional, s'ha de proporcionar informació addicional.
S'ha de discutir la idoneïtat respecte a, per exemple, elecció de materials, protecció de la humitat i la llum, compatibilitat dels materials de construcció amb l'API, inclosa l'absorció al contenidor i la lixiviació, i/o seguretat dels materials de construcció.
la Directrius de l'OMS sobre envasos per a productes farmacèutics i els reconeguts oficialment farmacopees s'ha de consultar per obtenir recomanacions sobre la informació d'embalatge de les API.
Els components d'embalatge primaris són aquells que estan en contacte directe amb l'API o el FPP. S'han de proporcionar les especificacions dels components de l'embalatge primari i han d'incloure una prova específica d'identificació (per exemple. IR).
S'han de proporcionar còpies de les etiquetes aplicades a l'envàs secundari de l'API i han d'incloure les condicions d'emmagatzematge. A més, el nom i l'adreça del fabricant de l'API s'han d'indicar al contenidor, independentment de si el reetiquetatge es realitza en qualsevol etapa del procés de distribució de l'API.
2. S.7 Estabilitat (nom, fabricant)
3.2. S.7.1 Resum d'estabilitat i conclusions (nom, fabricant)
Els tipus d'estudis realitzats, protocols utilitzats, i s'han de resumir els resultats dels estudis. El resum ha d'incloure els resultats, per exemple, d'estudis de degradació forçada i condicions d'estrès, així com conclusions pel que fa a les condicions d'emmagatzematge i la data de reprovació o la vida útil, segons sigui apropiat.
Les directrius de l'OMS Assaig d'estabilitat dels principis farmacèutics actius i acabat productes farmacèutics s'ha de consultar per obtenir recomanacions sobre el paquet bàsic de dades d'estabilitat necessari per a la prequalificació d'API i FPP.
Tal com es descriu a les directrius d'estabilitat de l'OMS, l'objectiu de les proves d'estabilitat és: "Oferir proves de com la qualitat d'una API o FPP varia amb el temps sota la influència de diversos factors ambientals com la temperatura, humitat i llum.”
Les taules de la plantilla QOS-PD s'han d'utilitzar per resumir els resultats dels estudis d'estabilitat i la informació relacionada (per exemple. condicions, paràmetres de prova, conclusions i compromisos).
Proves d'estrès
Tal com es descriu al document d'orientació ICH Q1A, Les proves d'estrès de l'API poden ajudar a identificar els possibles productes de degradació que, al seu torn, pot ajudar a establir les vies de degradació i l'estabilitat intrínseca de la molècula i validar el poder indicador d'estabilitat dels procediments analítics utilitzats..
La naturalesa de les proves d'estrès dependrà de l'API individual i del tipus de FPP implicat.
Les proves d'estrès es poden dur a terme en un sol lot de l'API. Per obtenir exemples de condicions d'estrès típiques, consulteu la secció 2.1.2 de Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 953, Annex 2, així com, "Un conjunt típic d'estudis de les vies de degradació d'un ingredient farmacèutic actiu", en: Informe tècnic de l'OMS Sèrie, No. 929, Annex 5, Taula A1.
L'objectiu de les proves d'estrès no és degradar completament l'API, sinó que es produeixi una degradació en petita mesura, normalment entre un 10 i un 30% de pèrdua d'API per assaig en comparació amb l'API no degradat. Aquest objectiu es tria de manera que es produeixi una mica de degradació, però no suficient per generar productes secundaris. Per aquest motiu, les condicions i la durada poden haver de variar quan l'API és especialment susceptible a un factor d'estrès particular. En absència total de productes de degradació després 10 dies que l'API es considera estable sota la condició d'estrès particular.
Les taules de la plantilla QOS-PD s'han d'utilitzar per resumir els resultats de les proves d'estrès i han d'incloure les condicions del tractament (per exemple. temperatures, humitat relativa, concentracions de solucions i durades) i les observacions dels diferents paràmetres de prova (per exemple. assaig, productes de degradació). La discussió dels resultats hauria de destacar si es va observar el balanç de masses.
Les proves d'estabilitat fotogràfica han de ser una part integral de les proves d'estrès. Les condicions estàndard es descriuen a ICH Q1B (22). Si s'indica "protegir de la llum" en una de les farmacopees oficialment reconegudes per a l'API, n'hi ha prou amb indicar "protegir de la llum" a l'etiquetatge, en lloc dels estudis d'estabilitat fotogràfica quan es demostra que el sistema de tancament del contenidor és protector de la llum.
Quan estigui disponible, és acceptable proporcionar les dades rellevants publicades a la literatura científica (incloent, però no limitat a, Informes públics d'avaluació de l'OMS (WHOPARs), Informes d'avaluació públics europeus (EPARs)) per donar suport als productes i vies de degradació identificades.
Proves accelerades i a llarg termini
S'ha de proporcionar la informació disponible sobre l'estabilitat de l'API en condicions d'emmagatzematge accelerades i a llarg termini, incloent informació de domini públic o obtinguda de la literatura científica.
S'ha d'identificar la font de la informació.
Les condicions d'emmagatzematge a llarg termini necessàries per a les API són 30 C ± 2 C/75% ± 5% RH. Els estudis que cobreixen el període de reprovació proposat sota les condicions d'emmagatzematge a llarg termini esmentades anteriorment proporcionaran una millor garantia de l'estabilitat de les API en les condicions de la cadena de subministrament corresponents a les condicions ambientals nigerianes. (és a dir. Zona IVB). Les condicions alternatives s'han de recolzar amb proves adequades, que poden incloure referències bibliogràfiques o estudis interns, demostrant aquest emmagatzematge a 30 ºC no és adequat per a l'API. Per a les API destinades a l'emmagatzematge en una nevera i les destinades a l'emmagatzematge en un congelador, consulteu les directrius d'estabilitat de l'OMS al Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No.
953, Annex 2. Les API destinades a l'emmagatzematge per sota de -20 °C s'han de tractar cas per cas.
Establir el període de reprovació, Les dades s'han de proporcionar com a mínim en tres lots d'almenys escala pilot. Els lots s'han de fabricar per la mateixa ruta de síntesi que els lots de producció i utilitzant un mètode de fabricació i un procediment que simuli el procés final que s'utilitzarà per als lots de producció.. El programa de proves d'estabilitat s'ha de resumir i els resultats de les proves d'estabilitat s'han de resumir al dossier i a les taules del QOS-PD.
La informació sobre els estudis d'estabilitat hauria d'incloure detalls com ara les condicions d'emmagatzematge, nombre de lot, Mida del lot, sistema de tancament de contenidors i acabat (i proposat) intervals de prova. La discussió dels resultats s'ha de centrar en les observacions anotades per a les diferents proves, en lloc d'informar comentaris com ara "totes les proves compleixen les especificacions". S'han d'incloure els intervals de resultats analítics si escau i les tendències que s'han observat. Per a proves quantitatives (per exemple. proves de productes de degradació individuals i totals i proves d'assaig), s'ha de garantir que es proporcionen resultats numèrics reals en lloc d'afirmacions vagues com "dins dels límits" o "d'acord". Quan els mètodes siguin diferents dels descrits a S.4.2, s'han de proporcionar descripcions i validació de la metodologia utilitzada en els estudis d'estabilitat.
Les dades mínimes exigides en el moment de presentar l'expedient (en el cas general) es mostren a la taula 1.
Taula 1 Dades mínimes requerides en el moment de presentar l'expedient
Emmagatzematge
(C)
|
temperatura Humitat relativa (%) Temps mínim
període
(mesos)
|
Accelerat 40 ± 2 75 ± 5 6
Intermedi –a –a
Llarg termini 30 ± 2 65 ± 5 o 75 ± 5 6
1On hi ha condicions a llarg termini 30 C ± 2 ºC/65% ± 5% RH o 30 C ± 2 C/75% ± 5% RH, no hi ha condició intermèdia.
Consulteu Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 953, Annex 2 per a més informació sobre les condicions d'emmagatzematge, sistema de tancament de contenidors, especificacions de prova i freqüència de prova.
Declaració d'emmagatzematge proposada i període de nova prova
S'ha d'establir una declaració d'emmagatzematge per mostrar-la a l'etiqueta, basat en l'avaluació d'estabilitat de l'API. Les directrius d'estabilitat de l'OMS inclouen una sèrie de declaracions d'emmagatzematge recomanades que s'han d'utilitzar quan es recolzen els estudis d'estabilitat..
Un període de reprovació s'ha de derivar de la informació d'estabilitat i s'ha de mostrar a l'etiqueta del contenidor.
Després d'aquest període de reprovació, es podria tornar a provar un lot d'API destinat a utilitzar-se en la fabricació d'un FPP i després, si s'ajusta a l'especificació, es podria utilitzar immediatament (per exemple. dins 30 dies). Si es torna a provar i es considera que compleix, el lot no rep un període addicional corresponent al temps establert per al període de reprovació. malgrat això, un lot d'API es pot tornar a provar diverses vegades i una part diferent del lot es pot utilitzar després de cada prova, sempre que segueixi complint amb l'especificació. Per a les API que se sap que són labiles (per exemple. determinats antibiòtics) és més adequat establir una vida útil que un període de reprovació.
L'extrapolació limitada de les dades en temps real de la condició d'emmagatzematge a llarg termini més enllà del rang observat per ampliar el període de reprovació es pot fer en el moment de l'avaluació de la PD, si es justifica. Els sol·licitants han de consultar la guia ICH Q1E (23) per obtenir més detalls sobre l'avaluació i l'extrapolació dels resultats de les dades d'estabilitat (per exemple. si no es va observar un canvi significatiu dins 6 mesos en condicions accelerades i les dades mostren poca o cap variabilitat, el període de reprovació proposat podria ser fins al doble del període cobert per les dades a llarg termini, però no hauria de superar les dades a llarg termini en més de 12 mesos).
Documents de referència: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 953, Annex 2.
3.2. S.7.2 Protocol d'estabilitat posterior a l'aprovació i compromís d'estabilitat (nom, Fabricant)
S'ha de proporcionar el protocol d'estabilitat posterior a l'aprovació i el compromís d'estabilitat.
Compromís d'estudi d'estabilitat primària
Quan les dades d'estabilitat a llarg termini disponibles sobre lots primaris no cobreixen el període de reprovació proposat concedit en el moment de l'avaluació de la PD, s'ha de comprometre a continuar els estudis d'estabilitat per tal d'establir amb fermesa el període de reprovació. Un compromís escrit (signat i datat) per continuar les proves a llarg termini durant el període de nova prova s'hauria d'incloure a l'expedient quan sigui procedent.
Estudis d'estabilitat del compromís
Els estudis d'estabilitat a llarg termini dels lots de compromís s'han de dur a terme durant el període de reprovació proposat en almenys tres lots de producció.. Quan no es van proporcionar dades d'estabilitat per a tres lots de producció, un compromís escrit (signat i datat) s'ha d'incloure a l'expedient.
S'ha de proporcionar i incloure el protocol d'estabilitat dels lots de compromís, però no limitar-se a, els paràmetres següents:
-
Número de lot(és) i diferents mides de lot, si es aplicable;
-
Física rellevant, química, mètodes d'assaig microbiològic i biològic;
-
Criteris d'acceptació;
-
Referència als mètodes de prova;
-
Descripció del sistema de tancament del contenidor(s);
-
Freqüència de prova;
-
Descripció de les condicions d'emmagatzematge (condicions estandarditzades per a proves a llarg termini tal com es descriu en aquestes directrius i coherents amb l'etiquetatge de l'API, s'hauria d'utilitzar); Altres paràmetres aplicables específics de l'API.
Estudis d'estabilitat en curs
L'estabilitat de l'API s'ha de controlar segons un programa continu i adequat que permeti detectar qualsevol problema d'estabilitat. (per exemple. canvis en els nivells de productes de degradació). L'objectiu del programa d'estabilitat en curs és supervisar l'API i determinar que l'API es manté estable i es pot esperar que es mantingui estable durant el període de reprovació en tots els lots futurs..
Almenys un lot de producció per any d'API (tret que no se'n produeix cap durant aquest any) s'ha d'afegir al programa de control de l'estabilitat i provar-lo almenys una vegada a l'any per confirmar l'estabilitat. En determinades situacions, s'han d'incloure lots addicionals. Un compromís escrit (signat i datat) als estudis d'estabilitat en curs s'han d'incloure a l'expedient.
Consulteu la secció 2.1.11 de Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 953, Annex 2, per obtenir més informació sobre els estudis d'estabilitat en curs.
Qualsevol diferència entre els protocols d'estabilitat utilitzats per als lots primaris i els proposats per als lots de compromís o lots en curs s'hauria de justificar científicament..
Documents de referència: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 953, Annex 2.
3.2. S.7.3 Dades d'estabilitat (nom, fabricant)
Resultats dels estudis d'estabilitat (per exemple. estudis de degradació forçada i condicions d'estrès) s'ha de presentar en un format adequat, com ara tabular, gràfic, o narrativa. S'ha d'incloure informació sobre els procediments analítics utilitzats per generar les dades i la validació d'aquests procediments.
Els resultats reals d'estabilitat utilitzats per donar suport al període de reprovació proposat s'han d'incloure a l'expedient. Per a proves quantitatives (per exemple. proves de productes de degradació individuals i totals i proves d'assaig) s'ha de garantir que es proporcionen resultats numèrics reals en lloc d'afirmacions vagues com "dins dels límits" o "d'acord".
Documents de referència: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 Sèrie d'informes tècnics de l'OMS, No. 953, Annex 2.
3.2. P Producte farmacèutic (o producte farmacèutic acabat (FPP))
3.2. P.1 Descripció i composició del FPP (nom, forma de dosificació)
S'ha de proporcionar una descripció del FPP i la seva composició. La informació proporcionada ha d'incloure, per exemple:
Descripció de la forma de dosificació
-
La descripció del FPP ha d'incloure la descripció física, punts forts disponibles, mecanisme d'alliberament (per exemple. immediata o modificada (retardat o allargat)), així com qualsevol altra característica diferenciable, per exemple.
-
"Les pastilles XYZ de 50 mg proposades estan disponibles en color blanc, ovalada, pastilles recobertes de pel·lícula, gravat amb "50" a un costat i una línia de trencament a l'altre costat.
-
Les pastilles XYZ de 100 mg proposades estan disponibles en groc, rodó, pastilles recobertes de pel·lícula, gravat amb "100" a un costat i llisa a l'altre".
-
Composició, és a dir. llista de tots els components de la forma de dosificació, i el seu import per unitat (inclosos els excés, si n'hi), la funció dels components, i una referència als seus estàndards de qualitat (per exemple. monografies compendis o especificacions del fabricant).
-
Les taules de la plantilla QOS-PD s'han d'utilitzar per resumir la composició del FPP i expressar la quantitat de cada component per unitat. (per exemple. mg per comprimit, mg per ml, mg per vial) i una base percentual, inclosa una declaració del pes total o mesura de la unitat de dosificació. Els components individuals de les mescles preparats a casa (per exemple. recobriments) s'han d'incloure a les taules si escau.
-
S'han d'enumerar tots els components utilitzats en el procés de fabricació, inclosos els que no s'afegeixen a cada lot (per exemple. àcid i àlcali), aquelles que es puguin eliminar durant el processament (per exemple. dissolvents) i qualsevol altre (per exemple. nitrogen o silici per als taps). Si la FPP es formula utilitzant un fragment actiu, llavors s'ha d'indicar clarament la composició de l'ingredient actiu (per exemple. "1 mg de base d'ingredient actiu = 1.075 mg d'ingredient actiu clorhidrat"). Tots els excés s'han d'indicar clarament (per exemple. “conté 2% excés de l'API per compensar les pèrdues de fabricació").
-
Els components s'han de declarar pels seus noms propis o comuns, estàndards de qualitat (per exemple. BP, JP, i Ph.Eur. Ph.Int., USP, internament) i, si es aplicable, les seves qualificacions (per exemple. "cel·lulosa microcristal·lina NF (PH 102)") i característiques tècniques especials (per exemple. liofilitzat, micronitzat, solubilitzat o emulsionat).
-
La funció de cada component (per exemple. diluent o farciment, enquadernador, desintegrar-se, lubricant, planejant, dissolvent granulant, agent de recobriment o conservant antimicrobià) s'hauria d'indicar. Si un excipient realitza múltiples funcions s'ha d'indicar la funció predominant.
-
La composició qualitativa, incloent dissolvents, s'ha de proporcionar per a tots els components o barreges patentats (per exemple. closques de càpsules, coloració, barreges o tintes d'impressió). Aquesta informació (exclosos els dissolvents) s'ha d'indicar a la informació del producte (per exemple. resum de les característiques del producte, etiquetatge i prospecte).
Descripció del diluent de reconstitució que s'acompanya(s)
-
Per a FPP subministrats amb diluent de reconstitució(s) que estan disponibles comercialment o que han estat avaluats i considerats acceptables en relació amb un altre dossier de producte amb NAFDAC, una breu descripció dels diluents de reconstitució(s) s'hauria de proporcionar.
-
Per a FPP subministrats amb diluent de reconstitució(s) que no estan disponibles comercialment o que no s'han avaluat i considerat acceptables en relació amb un altre dossier de producte amb NAFDAC, informació sobre el diluent(s) s'ha de proporcionar en una part de FPP independent ("3.2.P"), segons sigui apropiat.
-
Tipus d'envàs i tancament utilitzat per a la forma de dosificació i el diluent de reconstitució que l'acompanya, si es aplicable
-
El contenidor-tancament utilitzat per al FPP (i el diluent de reconstitució que l'acompanya, si es aplicable) s'ha de descriure breument, amb més detalls proporcionats a 3.2.P.7
-
Sistema de tancament de contenidors, per exemple. “El producte està disponible en ampolles HDPE amb taps de polipropilè (en mides de 100s, 500s i 1000) i en blísters de dosi unitaria de PVC/papel d'alumini (en paquets de 100s) (cartes de 5 × 2, 10 targetes per paquet).” Documents de referència: I Q6A (6).
3.2. P.2 Desenvolupament farmacèutic (nom, forma de dosificació)
La secció de desenvolupament farmacèutic ha de contenir informació sobre els estudis de desenvolupament realitzats per establir que la forma farmacèutica, la formulació, procés de fabricació, sistema de tancament de contenidors, els atributs microbiològics i les instruccions d'ús són adequades per a la finalitat especificada a la fitxa del producte. Els estudis aquí descrits es distingeixen de les proves de control de rutina realitzades segons les especificacions. A més, aquesta secció ha d'identificar i descriure la formulació i els atributs del procés (paràmetres crítics) que poden influir en la reproductibilitat del lot, rendiment del producte i qualitat FPP. Les dades de suport i els resultats d'estudis específics o de literatura publicada es poden incloure o adjuntar-hi a la secció de desenvolupament farmacèutic. Les dades de suport addicionals es poden fer referència a les seccions clíniques o no clíniques rellevants del dossier del producte.
La informació sobre desenvolupament farmacèutic hauria d'incloure, com a mínim:
-
la definició del perfil del producte objectiu de qualitat (QTPP) pel que fa a la qualitat, seguretat i eficàcia, tenint en compte, per exemple, la via d'administració, forma de dosificació, biodisponibilitat, força i estabilitat;
-
identificació dels possibles atributs de qualitat crítics (CQA) del FPP per tal de controlar adequadament les característiques del producte que puguin tenir un impacte en la qualitat;
-
discussió dels possibles CQA de l'API(s), excipients i sistema de tancament de contenidors(s) inclosa la selecció del tipus, grau i quantitat per lliurar el producte farmacèutic de la qualitat desitjada;
-
discussió dels criteris de selecció per al procés de fabricació i l'estratègia de control necessària per fabricar lots comercials que compleixin el QTPP de manera coherent. Aquestes característiques s'han de discutir com a part del desenvolupament del producte utilitzant els principis de gestió de riscos durant tot el cicle de vida del producte. (I Q8).
Per a una discussió sobre qüestions addicionals de desenvolupament farmacèutic específics per al desenvolupament de FDC, cal fer referència a la secció 6.3.2 de la Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 929, Annex 5 (21).
Documents de referència: I Q6A, P8, Q9, P10.
3.2. P.2.1 Components del FPP (nom, forma de dosificació)
3.2. P.2.1.1 Ingredient farmacèutic actiu (nom, forma de dosificació)
S'ha de discutir la compatibilitat de l'API amb els excipients enumerats a 3.2.P.1. A més, característiques fisicoquímiques clau (per exemple. contingut d'aigua, solubilitat, distribució de la mida de les partícules, forma polimòrfica o en estat sòlid) s'hauria de parlar de l'API que pot influir en el rendiment de l'FPP.
Per als FDC, s'ha de discutir la compatibilitat de les API entre si.
Les característiques fisicoquímiques de l'API poden influir tant en la capacitat de fabricació com en el rendiment del FPP.
A l'Apèndix es proporciona orientació sobre estudis de compatibilitat 3 del Directrius de l'OMS per registre de medicaments combinats de dosi fixa (Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 929, Annex 5, 2005). A més de l'examen visual, resultats cromatogràfics (assaig, puresa) són necessaris per demostrar la compatibilitat API-API i API-excipient. En general, No s'ha d'establir la compatibilitat API-excipient per a excipients específics quan es proporcionin proves (per exemple. al RCP o al prospecte del producte) que els excipients estan presents en el producte comparador.
3.2. P.2.1.2 Excipients (nom, forma de dosificació)
L'elecció dels excipients enumerats a 3.2.P.1, la seva concentració i les seves característiques que poden influir en el rendiment del FPP s'han de discutir en relació amb les seves respectives funcions.
A l'hora d'escollir excipients, generalment es prefereixen aquells amb una monografia compendia i poden ser necessaris en determinades jurisdiccions. Hi ha altres recursos disponibles per obtenir informació sobre excipients acceptables i les seves concentracions, com ara el Aliments i drogues dels EUA Administració (FDA) guia d'ingredients inactius (IIG) llista i la Manual de excipients farmacèutics. Es desaconsella l'ús d'excipients en concentracions fora dels intervals establerts i, en general, requereix una justificació. A més, S'han de fer referència a les directrius disponibles que parlin sobre excipients particulars que cal evitar, per exemple, els azocolorants tal com s'enumeren a la Directriu CPMP/463/00 de l'EMA. Altres orientacions com les Directrius de l'OMS sobre desenvolupament de medicaments pediàtrics: punts a tenir en compte en la formulació (32) pot proporcionar una orientació general útil en aquest sentit.
Normalment no s'accepten els intervals de concentracions o alternatives per als excipients tret que estiguin recolzats per les dades de validació del procés adequades. Si escau, resultats de l'estudi de compatibilitat (per exemple. sobre la compatibilitat d'una API d'amina primària o secundària amb la lactosa) s'han d'incloure per justificar l'elecció dels excipients. S'han de proporcionar detalls específics quan sigui necessari (per exemple. sobre l'ús de midó de patata o blat de moro).
Quan s'inclouen antioxidants a la formulació, l'efectivitat de la concentració proposada de l'antioxidant s'ha de justificar i verificar mitjançant estudis adequats.
Els conservants antimicrobians es discuteixen a 3.2. P.2.5.
3.2. P.2.2 Producte farmacèutic acabat (nom, forma de dosificació)
3.2. P.2.2.1 Desenvolupament de la formulació (nom, forma de dosificació)
S'ha de proporcionar un breu resum que descrigui el desenvolupament del FPP, tenint en compte la via d'administració i ús proposada. Les diferències entre les formulacions de biodisponibilitat comparativa o bioexempció i la formulació (és a dir. composició) s'ha de discutir el descrit a 3.2.P.1. Resultats d'estudis comparatius in vitro (per exemple. dissolució) o estudis comparatius in vivo (per exemple. bioequivalència) s'hauria de discutir, quan correspongui.
Un producte multifont establert és aquell que ha estat comercialitzat pel sol·licitant o fabricant associat a l'expedient durant almenys cinc anys i durant el qual almenys 10 es van produir lots de producció durant l'any anterior o, si menys que 10 es van produir lots l'any anterior, no menys de 25 es van produir lots en els tres anys anteriors. Per a productes que compleixen els criteris d'un producte multifont establert, s'han d'emplenar tots els apartats de la P.2.2.1 de l'expedient i QOS-PD, a excepció de la P.2.2.1. (1). A més, s'ha de proporcionar una revisió de la qualitat del producte tal com s'indica a l'annex 2.
S'han de tenir en compte els requisits per als estudis de bioequivalència, per exemple, quan es formula múltiples forces i/o quan el producte(s) pot ser elegible per a una exempció biològica. Documents de referència de l'OMS (per exemple. Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 937, Annex 7) s'ha de consultar.
La puntuació del producte pot ser recomanada o requerida, per exemple, quan la puntuació s'especifica a la llista de productes de comparació recomanats, o quan sigui necessària la divisió en dosis fraccionades segons la posologia aprovada.
Si la FPP proposada és una tableta puntuada funcionalment, s'ha de dur a terme un estudi per garantir la uniformitat de la dosi en els fragments de la pastilla.. Les dades proporcionades a la PD han d'incloure una descripció del mètode de prova, valors individuals, mitjana i desviació estàndard relativa (RSD) dels resultats. Prova d'uniformitat (és a dir. uniformitat de contingut per a porcions dividides que contenen menys de 5 mg o menys 5% del pes de la porció d'unitat de dosificació, o uniformitat massiva per a altres situacions) s'ha de realitzar en cada porció dividida des d'un mínim de 10 tauletes senceres seleccionades aleatòriament. Com a exemple il·lustratiu, el nombre d'unitats (és a dir. les escissions) seria 10 meitats per a comprimits dividits en dos (la meitat de cada tauleta es conserva per a la prova) o 10 quarts per a tauletes quadrisectes (una quarta part de cada tauleta es conserva per a la prova). S'ha de provar almenys un lot de cada força. Idealment, l'estudi hauria de cobrir un rang de valors de duresa. El fraccionament de les tauletes s'ha de fer d'una manera que sigui representativa de la utilitzada pel consumidor (per exemple. dividit manualment a mà). La prova d'uniformitat en porcions dividides es pot demostrar una vegada i no cal afegir-la a l'especificació FPP(s). La descripció de la tauleta a l'especificació FPP i a la informació del producte (per exemple. SmPC, etiquetatge i prospecte) hauria de reflectir la presència d'una partitura.
Si la divisió d'una tableta està destinada a la preparació d'una dosi pediàtrica, pot ser necessària una demostració de la uniformitat del contingut dels fragments de la tableta..
Si escau, L'etiquetatge ha d'indicar que la línia de puntuació només és per facilitar el trencament per facilitar la deglució i no per dividir la pastilla en dosis iguals..
Dissolució in vitro o alliberament de fàrmacs
S'ha d'incloure una discussió sobre com es relaciona el desenvolupament de la formulació amb el desenvolupament del mètode de dissolució(s) i la generació del perfil de dissolució.
Els resultats dels estudis que justifiquen l'elecció de condicions de dissolució in vitro o d'alliberament de fàrmacs (per exemple. aparell, velocitat de rotació i mitjana) s'hauria de proporcionar. També s'han d'enviar dades per demostrar si el mètode és sensible als canvis en els processos de fabricació i/o als canvis en els graus i/o quantitats d'excipients crítics i la mida de les partícules si escau.. El mètode de dissolució ha de ser sensible a qualsevol canvi en el producte que pugui provocar un canvi en un o més dels paràmetres farmacocinètics.. L'ús d'una prova de punt únic o un rang de dissolució s'ha de justificar en funció de la solubilitat i/o classificació biofarmacèutica de l'API..
Per a productes d'alliberament immediat de dissolució més lenta (per exemple. Q = 80% en 90 acta), es pot justificar un segon punt de temps (per exemple. Q = 60% en 45 acta).
Els FPP d'alliberament modificat haurien de tenir una taxa d'alliberament significativa in vitro (dissolució) prova que s'utilitza per al control de qualitat de rutina. Preferiblement, aquesta prova hauria de tenir una correlació in vitro-in vivo. Els resultats que demostrin l'efecte del pH en el perfil de dissolució s'han de presentar si s'adequa al tipus de forma de dosificació.
Per a FPP de llançament prolongat, les condicions de prova s'han d'establir per cobrir tot el període de temps previst per al llançament (per exemple. almenys tres intervals de prova escollits per a un llançament de 12 hores i intervals de prova addicionals per a una durada més llarga del llançament). Un dels punts de prova hauria de ser en la fase inicial de l'alliberament del fàrmac (per exemple. dins de la primera hora) per demostrar l'absència d'abocament de dosi. A cada punt de prova, s'han d'establir límits superior i inferior per a unitats individuals. En general, el rang d'acceptació a cada punt de prova intermedi no ha de superar 25% o ± 12.5% del valor objectiu. Els resultats de la dissolució s'han de presentar per a diversos lots, inclosos aquells lots utilitzats per a estudis de farmacocinètica i biodisponibilitat o bioexempció. Les recomanacions per a la realització i l'avaluació de perfils de dissolució comparatius es poden trobar a l'Annex 1.
3.2. P.2.2.2 Excés (nom, forma de dosificació)
Qualsevol excés en la formulació(s) s'ha de justificar el descrit a 3.2.P.1.
S'ha de justificar un excés per compensar la pèrdua durant la fabricació, inclosa informació sobre el pas(s) on es produeix la pèrdua, els motius de la pèrdua i les dades de llançament de l'anàlisi per lots (resultats de l'assaig).
En general, no s'admeten excés amb l'únic propòsit d'allargar la vida útil del FPP.
3.2. P.2.2.3 Propietats fisicoquímiques i biològiques (nom, forma de dosificació)
Paràmetres rellevants per al rendiment del FPP, com el pH, força iònica, dissolució, redispersió, reconstitució, distribució de la mida de les partícules, agregació, polimorfisme, propietats reològiques, activitat o potència biològica, i/o activitat immunològica, s'hauria d'abordar.
3.2. P.2.3 Desenvolupament del procés de fabricació (nom, forma de dosificació)
La selecció i optimització del procés de fabricació descrit a 3.2.P.3.3, en particular els seus aspectes crítics, s'hauria d'explicar. Si escau, s'ha d'explicar i justificar el mètode d'esterilització.
Si escau, s'ha de justificar la selecció del processament asèptic o d'altres mètodes d'esterilització en lloc de l'esterilització terminal.
Diferències entre els processos de fabricació (és) s'utilitza per produir lots comparatius de biodisponibilitat o bioexempció i el procés descrit a
3.2.S'ha de discutir la P.3.3 que poden influir en el rendiment del producte.
Per a productes que compleixen els criteris d'un producte multifont establert, per tal de complir els requisits de l'apartat P.2.3, apartat P.2.3 (b) del dossier i QOS-PD s'ha de completar i s'ha de presentar una revisió de la qualitat del producte tal com s'indica a l'annex 2. La guia que segueix s'aplica a tots els altres productes per als quals s'ha d'omplir la secció P.2.3 en la seva totalitat.
La raó per triar el producte farmacèutic concret (per exemple.
Forma de dosificació, sistema de lliurament) s'hauria de proporcionar. La justificació científica de l'elecció de la fabricació, S'han d'explicar els processos d'ompliment i envasat que poden influir en la qualitat i el rendiment de FPP (per exemple. granulació humida amb granulador d'alt cisalla). Els resultats de l'estudi d'estrès de l'API es poden incloure a la justificació. També s'ha d'incloure qualsevol treball de desenvolupament realitzat per protegir el FPP del deteriorament (per exemple. protecció de la llum o la humitat).
La justificació científica de la selecció, S'ha d'explicar l'optimització i l'escalada del procés de fabricació descrit a 3.2.P.3.3., en particular els aspectes crítics (per exemple. velocitat d'addició de líquid granulant, temps de massa i punt final de granulació). Una discussió dels paràmetres crítics del procés (CPP), S'han d'incloure controls i robustesa pel que fa al QTPP i CQA del producte (I Q8).
3.2. P.2.4 Sistema de tancament de contenidors (nom, forma de dosificació)
La idoneïtat del sistema de tancament del contenidor (descrit a 3.2.P.7) utilitzat per a l'emmagatzematge, transport (Enviament) i l'ús del FPP s'hauria de discutir. Aquesta discussió s'ha de tenir en compte, per exemple. elecció de materials, protecció de la humitat i la llum, compatibilitat dels materials de construcció amb la forma de dosificació (inclosa l'absorció al contenidor i la lixiviació) seguretat dels materials de construcció, i rendiment (com ara la reproductibilitat del lliurament de la dosi des del dispositiu quan es presenta com a part del FPP).
Requisits d'assaig per verificar la idoneïtat del material de contacte del sistema de tancament del contenidor(s) depèn de la forma de dosificació i la via d'administració. Les farmacopees proporcionen estàndards necessaris per als materials d'embalatge, incloent, per exemple, el següent: – envasos de vidre:
– envasos de plàstic:
– tancaments de cautxú/elastomèric:
Taula 2 exposa les recomanacions generals per a les diferents formes de dosificació per a estudis puntuals per establir la idoneïtat dels materials de contacte del sistema de tancament del contenidor..
Taula 2: Estudis puntuals per establir la idoneïtat dels materials de contacte del sistema de tancament contenidor
Sòlid PProductes
|
Líquids orals i productes tòpics
|
Productes estèrils
(inclosos els oftàlmics)
|
|
Descripció de qualsevol tractament addicional ×1
|
×
|
× (esterilització deshidrogenació components)
|
i
|
|
|
de
|
el
|
|
|
Estudis d'extracció -
|
×
|
×
|
|
|
|
|
Estudis d'interacció -
(migració/absorció)
|
×
|
×
|
|
|
|
|
Permeabilitat a la humitat ×
(captació)
|
× (generalment pèrdua)
|
×
(generalment pèrdua)
|
|
|
|
|
Transmissió de llum × b
|
×
|
×
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
× S'ha d'enviar informació. – No cal aportar informació. 1per exemple. recobriment de tubs, silicona de taps de goma, tractament amb sofre d'ampolles o vials. bNo és necessari si s'ha demostrat que el producte és fotoestable.
Per a formes farmacèutiques orals sòlides i API sòlides, compliment de la normativa sobre materials plàstics en contacte amb aliments (per exemple (EU) No. 10/2011 (40)) es pot considerar acceptable.
La idoneïtat del sistema de tancament del contenidor utilitzat per a l'emmagatzematge, transport (Enviament) i l'ús de qualsevol producte intermedi o en procés (per exemple. premescles o FPP a granel) també s'ha de parlar.
S'ha d'incloure un dispositiu amb el sistema de tancament del recipient per a l'administració de líquids o sòlids orals (per exemple. solucions, emulsions, suspensions i pols o grànuls), sempre que el paquet prevegi múltiples dosis.
D'acord amb el Ph.Int. Capítol general Preparats líquids d'ús oral:
''Cada dosi d'un recipient multidosi s'administra mitjançant un aparell adequat per mesurar el volum prescrit.. El dispositiu sol ser una cullera o una tassa per volums de 5 ml o múltiples d'aquests, o una xeringa oral per a altres volums o, per gotes orals, un comptagotes adequat.''
Per a un dispositiu que acompanya un recipient multidosi, s'han de proporcionar els resultats d'un estudi que demostri la reproductibilitat del dispositiu (per exemple. lliurament coherent del volum previst), generalment a la dosi prevista més baixa.
S'ha de proporcionar una mostra del dispositiu amb el mòdul 1.
3.2. P.2.5 Atributs microbiològics (nom, forma de dosificació)
On sigui apropiat, s'han de discutir els atributs microbiològics de la forma farmacèutica, incloent, per exemple, la justificació de no realitzar proves de límits microbians per a productes no estèrils i la selecció i eficàcia dels sistemes de conservació en productes que contenen conservants antimicrobians. Per a productes estèrils, s'ha de tractar la integritat del sistema de tancament del contenidor per evitar la contaminació microbiana.
Quan s'inclogui un conservant antimicrobià a la formulació, la quantitat utilitzada s'ha de justificar mitjançant la presentació dels resultats d'estudis sobre el producte formulat amb diferents concentracions del conservant(s) per demostrar la concentració menys necessària però encara efectiva. L'eficàcia de l'agent s'ha de justificar i verificar mitjançant estudis adequats (per exemple. USP o Ph.Eur. capítols generals sobre conservants antimicrobians) utilitzant un lot de FPP. Si el límit inferior per al criteri d'acceptació proposat per a l'assaig del conservant és inferior a 90.0%, l'eficàcia de l'agent s'ha d'establir amb un lot de FPP que contingui una concentració del conservant antimicrobià corresponent als criteris d'acceptació proposats inferiors..
Tal com es descriu a les directrius d'estabilitat de l'OMS (Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 953, Annex 2, 2009), s'ha de provar un sol lot d'estabilitat primària del FPP per a l'eficàcia del conservant antimicrobià (a més del contingut conservant) a la vida útil proposada a efectes de verificació, independentment de si hi ha una diferència entre els criteris d'acceptació d'alliberament i de conservació del contingut de conservants.
3.2. P.2.6 Compatibilitat (nom, forma de dosificació)
La compatibilitat del FPP amb el diluent de reconstitució(s) o dispositius de dosificació (per exemple. precipitació d'API en solució, sorció als vasos d'injecció, estabilitat) s'ha d'adreçar per proporcionar informació adequada i de suport per a l'etiquetatge.
Quan es requereix un dispositiu per a líquids o sòlids orals (per exemple. solucions, emulsions, suspensions i pols o grànuls per a aquesta reconstitució) que es pretenen administrar immediatament després d'haver-se afegit al dispositiu, no són necessaris els estudis de compatibilitat esmentats en els apartats següents.
On estèril, els productes reconstituïts s'han de diluir més, S'ha de demostrar la compatibilitat amb tots els diluents en el rang de dilució proposat a l'etiquetatge. Aquests estudis s'han de realitzar preferentment en mostres envellides. Quan l'etiquetatge no s'especifiqui el tipus d'envasos, compatibilitat (pel que fa a paràmetres com l'aspecte, pH, assaig, nivells de productes de degradació individuals i totals, partícules subvisibles i extraïbles dels components de l'embalatge) s'ha de demostrar en vidre, Envasos de PVC i poliolefina. malgrat això, si s'identifiquen un o més envasos a l'etiquetatge, La compatibilitat dels additius només s'ha de demostrar en els contenidors especificats.
Els estudis haurien de cobrir la durada d'emmagatzematge indicada a l'etiquetatge (per exemple. 24 hores a temperatura ambient controlada i 72 hores sota refrigeració). Quan l'etiquetatge especifiqui la coadministració amb altres FPP, s'ha de demostrar la compatibilitat amb el FPP principal així com amb el FPP coadministrat (és a dir. a més d'altres paràmetres esmentats per a la mescla, s'han d'informar els nivells d'assaig i degradació de cada FPP coadministrat).
3.2. P.3 Fabricació (nom, forma de dosificació)
3.2. P.3.1 Fabricant(s) (nom, forma de dosificació)
El nom, adreça, i responsabilitat de cada fabricant, inclosos els contractistes, i s'hauria de proporcionar cada lloc de producció o instal·lació proposada implicada en la fabricació i les proves.
Les instal·lacions implicades en la fabricació, embalatge, l'etiquetatge i les proves s'han d'enumerar. Si determinades empreses només són responsables de passos concrets (per exemple. fabricació d'un intermedi), això s'ha d'indicar clarament (Bones pràctiques de distribució per a l'OMS productes farmacèutics).
La llista de fabricants o empreses ha d'especificar les adreces reals del lloc de producció o de fabricació(s) implicats (bloc inclòs(s) i unitat(s)), en lloc de les oficines administratives.
Per a una barreja d'una API amb un excipient, la barreja de l'API amb l'excipient es considera el primer pas en la fabricació del producte final i, per tant, la barreja no entra dins de la definició d'API. Les úniques excepcions són en els casos en què l'API no pot existir per si sola. de la mateixa manera, per a una barreja d'API, la barreja dels API es considera el primer pas en la fabricació del producte final. Els llocs per a aquests passos de fabricació s'han d'enumerar en aquesta secció.
Una autorització de fabricació vàlida per a la producció farmacèutica, així com una autorització de comercialització, s'ha de presentar per demostrar que el producte està registrat o autoritzat d'acord amb els requisits nacionals (Mòdul 1, 1.2.2).
Per a cada lloc on el pas principal de producció(s) es duen a terme, quan sigui aplicable, adjuntar un certificat de GMP tipus OMS emès per l'autoritat competent segons l'esquema de certificació de l'OMS sobre la qualitat dels productes farmacèutics que es mouen en el comerç internacional (Mòdul 1, 1.2.2).
Justificació de qualsevol diferència respecte al producte al país o països que emeten el certificat WHOtype(s)
Quan hi hagi diferències entre el producte pel qual es presenta aquesta sol·licitud i el comercialitzat al país o països que van proporcionar el certificat tipus OMS(s), cal aportar dades que avalen l'aplicabilitat del certificat(s) malgrat les diferències. Segons el cas, pot ser necessari proporcionar dades de validació, per exemple per a diferències en el lloc de fabricació, especificacions i formulació. Tingueu en compte que només es poden acceptar diferències menors. Les diferències en l'etiquetatge dels contenidors normalment no s'han de justificar.
Situació normativa en altres països
S'ha de proporcionar una llista dels països en què aquest producte ha rebut una autorització de comercialització, aquest producte ha estat retirat del mercat i/o aquesta sol·licitud de comercialització ha estat rebutjada, ajornat o retirat (Mòdul 1, 1.2.2).
Documents de referència: Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 961, Annex 3 i No. 957, Annex 5
3.2. P.3.2 Fórmula per lots (nom, forma de dosificació)
S'ha de proporcionar una fórmula per lots que inclogui una llista de tots els components de la forma de dosificació que s'utilitzaran en el procés de fabricació., els seus imports per lot, inclosos els excés, i una referència als seus estàndards de qualitat.
Les taules de la plantilla QOS-PD s'han d'utilitzar per resumir la fórmula del lot del FPP per a cada mida de lot comercial proposada i per expressar la quantitat de cada component per lot., inclosa una declaració del pes total o mesura del lot.
S'han d'incloure tots els components utilitzats en el procés de fabricació, inclosos els que no s'afegeixen a cada lot (per exemple. àcid i àlcali), aquelles que es puguin eliminar durant el processament (per exemple. dissolvents) i qualsevol altre (per exemple. nitrogen o silici per als taps). Si la FPP es formula utilitzant un fragment actiu, llavors s'ha d'indicar clarament la composició de l'ingredient actiu (per exemple. “1 kg de base de principi actiu = 1.075 kg d'ingredient actiu clorhidrat"). Tots els excés s'han d'indicar clarament (per exemple. “Conté 5 kg (corresponent a 2%) excés de l'API per compensar les pèrdues de fabricació").
Els components s'han de declarar pels seus noms propis o comuns, estàndards de qualitat (per exemple. BP, JP, i Ph.Eur. Ph.Int., USP, internament) i, si es aplicable, les seves qualificacions (per exemple. “Cel·lulosa microcristal·lina NF (PH 102)") i característiques tècniques especials (per exemple. liofilitzat, micronitzat, solubilitzat o emulsionat).
3.2. P.3.3 Descripció del procés de fabricació i controls del procés (nom, forma de dosificació) S'ha de presentar un diagrama de flux que indiqui els passos del procés i mostri on entren els materials al procés. Els passos i punts crítics en els quals controla el procés, s'han d'identificar les proves intermèdies o els controls del producte final.
Descripció narrativa del procés de fabricació, També s'ha de proporcionar un envàs que representi la seqüència de passos realitzats i l'escala de producció. Els nous processos o tecnologies i les operacions d'envasament que afecten directament la qualitat del producte s'han de descriure amb un major nivell de detall. L'equip hauria, al menys, identificar-se per tipus (per exemple. batedora de volta, homogeneïtzador en línia) i capacitat de treball, si escau.
Els passos del procés han de tenir els paràmetres de procés adequats identificats, com el temps, temperatura, o ph. els valors numèrics associats es poden presentar com un interval esperat. Els intervals numèrics dels passos crítics s'han de justificar a la secció 3.2.P.3.4. En determinats casos, condicions ambientals (per exemple. baixa humitat per a un producte efervescent) s'hauria d'indicar.
S'ha d'indicar el temps màxim de retenció per a FPP a granel abans de l'envasat final. El temps de retenció ha de ser recolzat per la presentació de dades d'estabilitat si és superior a 30 dies. Per a un FPP processat de manera asèptica, La filtració estèril de la massa i l'ompliment als recipients finals ha de ser preferentment continu; qualsevol temps de retenció ha de ser justificat.
Les propostes de reprocessament de materials s'han de justificar. Qualsevol dada que doni suport a aquesta justificació s'ha de fer referència o arxivar en aquesta secció (3.2.P.3.3).
La informació anterior s'ha de resumir a la plantilla QOS-PD i ha de reflectir la producció dels lots comercials proposats. Vegeu el glossari (secció 2) per a definicions de lots a escala pilot i a escala de producció.
Per a la fabricació de productes estèrils, la classe (per exemple. la, B o C) de les àrees s'han d'indicar per a cada activitat (per exemple. compostatge, farciment i segellat), així com els paràmetres d'esterilització, inclòs per als equips, sistema de tancament de contenidors i esterilització terminal.
Documents de referència: I Q8, Q9, P10.
3.2. P.3.4 Controls de passos crítics i intermedis (nom, forma de dosificació)
Passos crítics: S'han de proporcionar proves i criteris d'acceptació (amb justificació, incloent dades experimentals) realitzat en els passos crítics identificats a 3.2.P.3.3 del procés de fabricació, per garantir que el procés està controlat.
Intermedis: S'ha de proporcionar informació sobre la qualitat i el control dels intermedis aïllats durant el procés.
Alguns exemples de controls en procés aplicables inclouen:
-
Granulats: humitat (límits expressats com un interval), uniformitat de la barreja (per exemple. pastilles de dosis baixes), densitats a granel i extret i distribució de la mida de partícules;
-
Productes orals sòlids: pes mitjà, variació de pes, duresa, gruix, friabilitat, i la desintegració es comprova periòdicament durant la compressió, augment de pes durant el recobriment;
-
Semisòlids: viscositat, homogeneïtat, pH;
-
Formes farmacèutiques transdèrmiques: assaig de la mescla API-adhesiu, pes per àrea de pegat recobert sense suport;
-
Inhaladors de dosi mesurada: omplir el pes o el volum, proves de fuites, lliurament de la vàlvula;
-
Inhaladors de pols seca: assaig de la barreja API-excipient, humitat, variació de pes de dosis individuals com càpsules o butllofes;
-
Líquids: pH, gravetat específica, claredat de les solucions;
-
Parenterals: aparença, claredat, omplir el volum o el pes, pH, proves d'integritat del filtre, un assumpte particular, prova de fuites d'ampolles, proves de prefiltració i/o pre-esterilització de càrrega biològica.
Documents de referència: I Q2, Q6A, P8, Q9, P10, Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 929, Annex 5.
3.2. P.3.5 Validació i/o avaluació de processos (nom, forma de dosificació)
Descripció, documentació, i els resultats dels estudis de validació i/o avaluació s'han de proporcionar per als passos crítics o assajos crítics utilitzats en el procés de fabricació. (per exemple. validació del procés d'esterilització o processament o ompliment asèptic).
L'avaluació de la seguretat vírica s'ha de proporcionar a 3.2A.2, si és necessari.
Per a productes que compleixen els criteris d'un producte multifont establert, una revisió de la qualitat del producte tal com es descriu a l'annex 2 es pot presentar en lloc de la informació següent.
S'ha de proporcionar la informació següent per a la resta de productes:
1. una còpia del protocol de validació del procés, específic d'aquest FPP, descrit a continuació;
2. un compromís que tres consecutius, Els lots a escala de producció d'aquest FPP se sotmetran a una validació prospectiva d'acord amb el protocol anterior. El sol·licitant ha de presentar un compromís per escrit que la informació d'aquests estudis estarà disponible per a la verificació després de la prequalificació per part de l'equip d'inspecció de NAFDAC.;
3. si els estudis de validació del procés ja s'han realitzat (per exemple. per a productes estèrils), s'ha de proporcionar una còpia de l'informe de validació del procés al PD en lloc de 1. i 2. a dalt.
Una de les formes més pràctiques de validació de processos, principalment per a productes no estèrils, és la prova final del producte en una mesura superior a la requerida en el control de qualitat de rutina. Pot implicar un mostreig extens, molt més enllà del que es requereix en el control de qualitat rutinari i les proves amb especificacions de control de qualitat normals i sovint només per a determinats paràmetres. així, per exemple, es poden pesar diversos centenars de comprimits per lot per determinar la uniformitat de la dosi unitaria. A continuació, els resultats s'analitzen estadísticament per verificar la "normalitat" de la distribució i per determinar la desviació estàndard del pes mitjà.. També s'estimen els límits de confiança per a resultats individuals i per a l'homogeneïtat del lot. S'ofereix una gran garantia que les mostres preses a l'atzar compliran els requisits reglamentaris si els límits de confiança estan dins de les especificacions del compendi.
de la mateixa manera, Es poden realitzar mostres i assaigs exhaustius pel que fa a qualsevol requisit de qualitat. A més, les etapes intermèdies es poden validar de la mateixa manera, per exemple. desenes de mostres es poden analitzar individualment per validar les etapes de mescla o granulació de la producció de pastilles de dosis baixes mitjançant la prova d'uniformitat del contingut. Algunes característiques del producte es poden ometre de tant en tant. així, Les partícules subvisuals en preparats parenterals es poden determinar mitjançant dispositius electrònics, o comprimits o càpsules provades pel seu perfil de dissolució si aquestes proves no es realitzen en cada lot.
On es proposen intervals de mides de lots, s'ha de demostrar que les variacions en la mida del lot no alterarien negativament les característiques del producte acabat. Es preveu que els paràmetres enumerats en el següent esquema de validació haurien de ser revalidats un cop es proposi una ampliació posterior després de la prequalificació..
El protocol de validació del procés ha d'incloure, però no limitar-se a, el següent:
-
Una referència al document de producció mestre actual;
-
Una discussió sobre els equips crítics;
-
Els paràmetres del procés que poden afectar la qualitat del FPP (paràmetres crítics del procés (CPP)) incloent experiments de desafiament i funcionament en mode de fallada;
-
Detalls del mostreig: punts de mostreig, etapes del mostreig, mètodes de mostreig i els plans de mostreig (incloent esquemes de la batedora o contenidors d'emmagatzematge per a proves d'uniformitat de la mescla final);
-
Els paràmetres de prova i els criteris d'acceptació, inclosos les especificacions de procés i llançament i els perfils de dissolució comparatius dels lots de validació amb el lot(és) utilitzat en els estudis de biodisponibilitat o bioexempció;
-
Els procediments analítics o una referència a l'apartat corresponent(s) de l'expedient;
-
Els mètodes d'enregistrament i avaluació dels resultats; - El termini proposat per a la realització del protocol.
La fabricació de FPP estèrils ha de tenir lloc en una zona de fabricació ben controlada (per exemple. un entorn estrictament controlat mitjançant procediments altament fiables i amb controls de procés adequats). Descripció detallada d'aquestes condicions, s'han de disposar de procediments i controls, juntament amb còpies reals dels procediments operatius estàndard per als següents:
-
Rentat, tractament, esterilització i deshidrogenació d'envasos, tancaments i equipaments;
-
Filtració de solucions;
-
Procés de liofilització;
-
Prova de filtració d'ampolles plenes i segellades; - Inspecció final del producte; – cicle d'esterilització.
El procés d'esterilització utilitzat per destruir o eliminar microorganismes és probablement el procés més important en la fabricació de FPP parenterals.. El procés pot fer ús de la calor humida (per exemple. vapor), calor seca, filtració, esterilització gasosa (per exemple. òxid d'etilè) o radiació. Cal tenir en compte que l'esterilització per vapor terminal, quan sigui pràctic, Es considera que és el mètode d'elecció per garantir l'esterilitat de la FPP final. Per tant, S'ha de proporcionar una justificació científica per seleccionar qualsevol altre mètode d'esterilització.
El procés d'esterilització s'ha de descriure amb detall i s'ha d'aportar proves per confirmar que produirà un producte estèril amb un alt grau de fiabilitat i que les propietats físiques i químiques, així com la seguretat del FPP no es veuran afectades.. Detalls com la gamma Fo, S'ha de proporcionar el rang de temperatura i el temps de permanència màxim per a un FPP i el sistema de tancament del contenidor. Encara que els cicles estàndard d'autoclau de 121 °C per 15 minuts o més no necessitarien una justificació detallada, aquestes justificacions s'han de proporcionar per a cicles de temperatura reduïda o cicles de temperatura elevada amb temps d'exposició reduïts. Si s'utilitza òxid d'etilè, els estudis i els criteris d'acceptació haurien de controlar els nivells d'òxid d'etilè residual i compostos relacionats.
Qualsevol filtre utilitzat s'ha de validar pel que fa a la mida dels porus, compatibilitat amb el producte, absència d'extractibles i manca d'adsorció de l'API o de qualsevol dels components.
Per a la validació del processament asèptic de productes parenterals que no es poden esterilitzar de manera terminal, s'han de realitzar proves de processos de simulació. Això implica omplir recipients amb medis de cultiu en condicions normals, seguit d'incubació. Consulteu les directrius actuals de NAFDAC o GMP de l'OMS per obtenir més informació.
Documents de referència: I Q8, Q9, P10, Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 961, Annex 3.
3.2. P.4 Control d'excipients (nom, forma de dosificació)
3.2. P.4.1 Especificacions (nom, forma de dosificació)
S'han de proporcionar les especificacions dels excipients.
S'han de proporcionar les especificacions del sol·licitant o del fabricant de FPP per a tots els excipients, inclosos els que no s'afegeixen a cada lot (per exemple. àcid i àlcali), aquelles que no figuren a la FPP definitiva (per exemple. dissolvents) i qualsevol altre utilitzat en el procés de fabricació (per exemple. nitrogen o silici per als taps).
Si l'estàndard reclamat per a un excipient és un estàndard de compendi reconegut oficialment, n'hi ha prou amb indicar que l'excipient s'ha provat d'acord amb els requisits d'aquesta norma, en lloc de reproduir les especificacions que es troben a la monografia del compendi oficialment reconeguda.
Si l'estàndard reclamat per a un excipient és un estàndard no compendi (per exemple. estàndard intern) o inclou proves complementàries a les que apareixen a la monografia de compendis reconeguda oficialment, s'ha de proporcionar una còpia de l'especificació de l'excipient.
Per als productes enviats a NAFDAC per al registre, només s'han d'utilitzar excipients amb una monografia de farmacopea reconeguda oficialment. Es poden justificar excepcions.
Per a excipients d'origen natural, Les proves de límit microbià s'han d'incloure a les especificacions. Les proves omites són acceptables si estan justificades (presentació de resultats acceptables de cinc lots de producció).
Per olis d'origen vegetal (per exemple. oli de soja o oli de cacauet) s'ha de demostrar l'absència d'aflatoxines o biocides.
Els colors permesos per a l'ús es limiten als que figuren a la llista "Excipients farmacèutics japonesos", la Unió Europea (EU) "Llista de colorants alimentaris permesos", i la "Guia d'ingredients inactius" de la FDA. Per a mescles patentades, s'ha de presentar la fitxa de producte del proveïdor amb la formulació qualitativa, a més de les especificacions del fabricant de FPP per al producte, incloent proves d'identificació.
Per sabors, s'ha de presentar la composició qualitativa, així com una declaració que els excipients compleixen la normativa sobre aliments (per exemple. Normes dels EUA o de la UE).
La informació que es considera confidencial es pot enviar directament a la NAFDAC pel proveïdor, que ha de fer referència a la carta de presentació al producte relacionat específic..
Es poden requerir altres certificacions de components en risc cas per cas.
Si es realitza una purificació addicional amb excipients disponibles comercialment, S'han de presentar els detalls del procés de purificació i les especificacions modificades.
Documents de referència: I Q6A.
3.2. P.4.2 Procediments analítics (nom, forma de dosificació)
S'han de proporcionar els procediments analítics utilitzats per provar els excipients, on sigui apropiat.
No cal presentar còpies dels procediments analítics de monografies de compendis reconegudes oficialment.
Document de referència: I Q2.
3.2. P.4.3 Validació de procediments analítics (nom, forma de dosificació)
Informació de validació analítica, incloent dades experimentals, per als procediments analítics utilitzats per provar els excipients s'han de proporcionar, on sigui apropiat.
En general, no s'envien còpies de la informació de validació analítica per a la prova d'excipients, amb l'excepció de la validació de mètodes interns, si escau.
Document de referència: I Q2.
3.2. P.4.4 Justificació de les especificacions (nom, forma de dosificació)
S'ha de justificar les especificacions de l'excipient proposades, on sigui apropiat.
S'ha de proporcionar una discussió de les proves que són complementàries a les que apareixen a la monografia del compendi oficialment reconeguda..
3.2. P.4.5 Excipients d'origen humà o animal (nom, forma de dosificació)
Per a excipients d'origen humà o animal, S'ha de proporcionar informació sobre agents adventius (per exemple. fonts, especificacions, descripció de les proves realitzades, i dades de seguretat viral) (detalls a 3.2.A.2).
Els excipients següents s'han de tractar en aquesta secció: gelatina, fosfats, àcid esteàric, estearat de magnesi i altres estearats. Si els excipients són d'origen vegetal n'hi haurà prou amb una declaració en aquest sentit.
Per a excipients d'origen animal, s'ha de presentar una carta de certificació que confirmi que els excipients utilitzats per a la fabricació de la FPP no tenen risc de transmetre agents d'encefalopaties espongiformes animals..
Els materials d'origen animal s'han d'evitar sempre que sigui possible.
Quan estigui disponible, s'ha de proporcionar un CEP que demostri el compliment de la TSE. Una còpia completa del CEP (inclosos els annexos) s'ha de proporcionar al mòdul 1.
Documents de referència: I Q5A, Q5D, Q6B, Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 908, Annex 1.
3.2. P.4.6 Excipients nous (nom, forma de dosificació)
Per excipient(s) utilitzat per primera vegada en un FPP o per una nova via d'administració, detalls complets de fabricació, caracterització, i controls, amb referències creuades a dades de seguretat de suport (no clínic i/o clínic) s'ha de proporcionar segons el format API i/o FPP (detalls a 3.2.A.3).
NAFDAC no accepta nous excipients. Als efectes d'aquestes directrius, un nou excipient és aquell que no s'ha utilitzat (a un nivell similar i per la mateixa via d'administració) en un producte aprovat per una SRA o per l'OMS.
3.2. P.5 Control de FPP (nom, forma de dosificació)
3.2. P.5.1 Especificació(s) (nom, forma de dosificació)
L'especificació(s) per al FPP s'hauria de proporcionar.
Tal com es defineix a la directriu Q6A d'ICH, una especificació és:
''una llista de proves, referències a procediments analítics i criteris d'acceptació adequats, que són límits numèrics, rangs, o altres criteris per a les proves descrites. Estableix el conjunt de criteris als quals s'ha de complir una API o FPP per ser considerada acceptable per a l'ús previst. "Compliment amb les especificacions" significa que l'API i/o FPP, quan es prova segons els procediments analítics enumerats, complirà els criteris d'acceptació indicats. Les especificacions són estàndards de qualitat crítics que són proposats i justificats pel fabricant i aprovats per les autoritats reguladores.
Una còpia de l'especificació FPP(s) del sol·licitant (així com l'empresa responsable de l'alliberament de lots de l'FPP, si és diferent del sol·licitant), datat i signat pel personal autoritzat (és a dir. la persona responsable del departament de control de qualitat o garantia de qualitat) s'ha d'indicar al PD. Es poden establir dos conjunts separats d'especificacions: després de l'envasament de la FPP (alliberar) i al final de la vida útil.
Les especificacions s'han de resumir segons les taules de la plantilla QOS-PD incloses les proves, criteris d'acceptació i procediments analítics (tipus de llistat, fonts i versions dels mètodes).
-
La norma declarada pel sol·licitant podria ser una norma de compendia reconeguda oficialment (per exemple. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) o una interna (del fabricant) estàndard.
-
El número de referència de l'especificació i la versió (per exemple. número i/o data de revisió) s'ha de proporcionar amb finalitats de control de versions.
-
Per als procediments analítics, el tipus ha d'indicar el tipus de procediment analític utilitzat (per exemple. visual, IR, UV o HPLC); la font fa referència a l'origen del procediment analític (per exemple. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, internament) i la versió (per exemple. número de codi/versió/data) s'ha de proporcionar amb finalitats de control de versions.
La directriu Q6A d'ICH descriu recomanacions per a una sèrie de proves i criteris universals i específics per als FPP. Les especificacions han d'incloure, com a mínim, proves d'aparença, identificació, assaig, puresa, proves de rendiment (per exemple. dissolució), proves físiques (per exemple. pèrdua en l'assecat, duresa, friabilitat i mida de partícula), uniformitat de les unitats de dosificació, i, segons sigui el cas, identificació i assaig de conservants antimicrobians o químics (per exemple. antioxidants) i proves de límit microbià.
La informació següent proporciona orientació sobre proves específiques que no s'aborden per la directriu Q6A d'ICH:
▪ FPP combinats de dosi fixa (FDC-FPP):
-
Mètodes analítics que poden distingir cada API en presència de l'altra API(s) s'ha de desenvolupar i validar,
-
Els criteris d'acceptació dels productes de degradació s'han d'establir amb referència a l'API dels quals es deriven. Si una impuresa resulta d'una reacció química entre dos o més API, els seus límits d'acceptació s'han de calcular en general en referència al pitjor dels casos (l'API amb l'àrea més petita sota la corba). Alternativament, el contingut d'aquestes impureses es podria calcular en relació amb els seus estàndards de referència,
-
Es requereix una prova i un límit per a la uniformitat del contingut per a cada API present a l'FPP a menys de 5 mg o menys 5% del pes de la unitat de dosificació,
-
Per a l'API(s) present a ≥ 5 mg i ≥ 5% del pes de la unitat de dosificació, es pot establir una prova i un límit per a la variació del pes en lloc de la prova d'uniformitat del contingut;
-
Productes d'alliberament modificat: un mètode de llançament d'API significatiu;
-
Productes per inhalació i nasals: consistència de la dosi administrada (durant tot l'ús del producte), perfils de distribució de la mida de les partícules o gotes (comparable al producte utilitzat en estudis in vivo, si escau) i si escau per a la forma de dosificació, contingut d'humitat, taxa de fuites, límits microbians, assaig de conservants, esterilitat i pèrdua de pes;
-
Supositoris: uniformitat de les unitats de dosificació, punt de fusió;
-
Formes farmacèutiques transdèrmiques: força de pelada o tall, pes mitjà per unitat de superfície i dissolució. A menys que hi hagi una justificació adequada, el límit acceptable per al contingut API de l'FPP a les especificacions de llançament és ± 5% de la reclamació de l'etiqueta (és a dir. 95.0–105,0%).
Per a productes com tauletes, càpsules i supositoris on es requereix una prova d'uniformitat dels preparats monodosi, es requereix una prova i un límit per a la uniformitat del contingut quan l'API està present a l'FPP a menys de 5 mg o menys 5% del pes de la unitat de dosificació. D'una altra manera, es pot aplicar la prova d'uniformitat de massa.
Les proves de salt són acceptables per a paràmetres com la identificació de materials colorants i límits microbians, quan ho justifiqui la presentació de resultats de suport acceptables per a cinc lots de producció. Quan s'ha acceptat la justificació de la prova de salt, les especificacions haurien d'incloure una nota a peu de pàgina, afirmant, com a mínim, els següents requisits d'omissió de proves: Com a mínim cada desè lot i almenys un lot anualment es prova. A més, per a paràmetres que indiquen l'estabilitat com els límits microbians, Les proves es realitzaran a l'alliberament i al final de la vida útil durant els estudis d'estabilitat.
Qualsevol diferència entre les proves d'alliberament i de vida útil i els criteris d'acceptació s'ha d'indicar i justificar clarament. Tingueu en compte que aquestes diferències per a paràmetres com la dissolució normalment no s'accepten.
Documents de referència: I Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. P.5.2 Procediments analítics (nom, forma de dosificació)
S'han de proporcionar els procediments analítics utilitzats per provar el FPP.
Còpies dels procediments analítics interns utilitzats durant el desenvolupament farmacèutic (si s'utilitza per generar resultats de proves proporcionats a la PD) així com els proposats per a les proves de rutina s'han de proporcionar. Llevat que es modifiqui, no és necessari aportar còpies dels procediments analítics descrits en compendis oficialment reconeguts.
Taules per resumir una sèrie dels diferents procediments analítics i la informació de validació (per exemple. Mètodes d'assaig HPLC i impureses) es pot trobar a la secció d'informació regional 2.3.R del QOS-PD (és a dir. 2.3.R.2). Aquestes taules s'han d'utilitzar per resumir els procediments analítics utilitzats per a la determinació de l'assaig, substàncies relacionades i dissolució de la FPP.
Consulteu la secció 3.2.S.4.2 d'aquestes directrius per obtenir una guia addicional sobre procediments analítics.
Document de referència: I Q2 (16).
3.2. P.5.3 Validació de procediments analítics (nom, forma de dosificació)
Informació de validació analítica, incloent dades experimentals, per als procediments analítics utilitzats per provar el FPP, s'hauria de proporcionar.
Còpies dels informes de validació dels procediments analítics interns utilitzats durant el desenvolupament farmacèutic (si s'utilitza per donar suport als resultats de les proves proporcionats a la PD) així com els proposats per a les proves de rutina s'han de proporcionar.
Taules per resumir diversos procediments analítics i informació de validació (per exemple. Mètodes d'assaig HPLC i impureses, i mètodes GC) es pot trobar a la secció d'informació regional 2.3.R del QOSPD (és a dir. 2.3.R.2). Aquestes taules s'han d'utilitzar per resumir la informació de validació dels procediments analítics utilitzats per a la determinació de l'assaig., substàncies relacionades i dissolució de la FPP.
Tal com reconeixen les autoritats reguladores i les mateixes farmacopees, pot ser necessària la verificació dels mètodes de compendi. Els mètodes de compendi tal com es publiquen normalment es validen basant-se en una API o un FPP provinent d'un fabricant específic.. El mateix API o FPP obtingut de diferents fonts pot contenir impureses i/o productes de degradació o excipients que no s'han considerat durant el desenvolupament de la monografia.. Per tant, el mètode de la monografia i els compendis(s) s'ha de demostrar que és adequat per al control del FPP proposat.
Per als mètodes d'assaig FPP de compendis reconeguts oficialment, La verificació ha d'incloure una demostració de l'especificitat, precisió i repetibilitat (precisió del mètode). Si s'utilitza un mètode de compendi reconegut oficialment per controlar substàncies relacionades que no s'especifiquen a la monografia, s'espera la validació completa del mètode pel que fa a aquestes substàncies relacionades.
Si es reclama una norma de compendi oficialment reconeguda i s'utilitza un mètode intern en lloc del mètode de compendi (per exemple. per a assaig o per a compostos relacionats), S'ha de demostrar l'equivalència dels mètodes interns i de compendia. Això es podria aconseguir realitzant anàlisis duplicades d'una mostra pels dos mètodes i proporcionant els resultats de l'estudi. Per a mètodes per a la determinació de compostos relacionats, la mostra analitzada ha de ser el placebo dotat amb compostos relacionats a concentracions equivalents als seus límits d'especificació.
Document de referència: I Q2.
3.2. P.5.4 Anàlisis per lots (nom, forma de dosificació)
S'ha de proporcionar una descripció dels lots i els resultats de les anàlisis per lots.
S'ha de proporcionar informació sobre els lots de FPP rellevants utilitzats per establir les especificacions i avaluar la consistència en la fabricació i hauria d'incloure la força i el número de lot., Mida del lot, data i lloc de producció i ús (per exemple. utilitzat en estudis comparatius de biodisponibilitat o d'exempció biològica, estudis preclínics i clínics (si escau), estabilitat, pilot, escalar i, si està disponible, lots a escala de producció).
Resultats analítics generats per l'empresa responsable de l'alliberament de lots del FPP (generalment el sol·licitant o el fabricant de FPP, si és diferent del sol·licitant) s'ha de proporcionar com a mínim per a dos lots d'almenys escala pilot, o en el cas d'una senzilla[1] FPP (per exemple. FPP sòlids d'alliberament immediat (amb excepcions assenyalades), o solucions no estèrils), almenys un lot d'almenys escala pilot i un segon lot que pot ser més petit (per exemple. per a formes farmacèutiques orals sòlides, 25 000 o 50 000 pastilles o càpsules) de cada força proposada del FPP. Aquests lots s'han de fabricar mitjançant un procediment totalment representatiu i que simuli el que s'ha d'aplicar a un lot a escala de producció completa..
Els resultats haurien d'incloure els de les proves del lot (és) utilitzat en els estudis comparatius de biodisponibilitat o bioexempció. S'han d'aportar còpies dels certificats d'anàlisi d'aquests lots al PD i s'ha d'identificar l'empresa responsable de generar els resultats de les proves..
La discussió dels resultats s'ha de centrar en les observacions anotades per a les diferents proves, en lloc d'informar comentaris com ara "totes les proves compleixen les especificacions". La discussió hauria d'incloure intervals de resultats analítics, si escau. Per a proves quantitatives (per exemple. proves d'impureses individuals i totals i proves d'assaig), s'ha de garantir que es proporcionen resultats numèrics reals en lloc d'afirmacions vagues com "dins dels límits" o "d'acord" (per exemple. “Els nivells de degradació del producte A oscil·laven entre 0.2 per 0.4 %"). S'han d'expressar els resultats de la dissolució, com a mínim, tant com a mitjana com en el rang de resultats individuals. Les recomanacions per a la realització i l'avaluació de perfils de dissolució comparatius es poden trobar a l'Annex 1.
S'ha de proporcionar una discussió i justificació per a qualsevol anàlisi incompleta (per exemple. per a qualsevol paràmetre no provat segons l'especificació proposada).
Documents de referència: I Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. P.5.5 Caracterització d'impureses (nom, forma de dosificació)
S'ha de proporcionar informació sobre la caracterització de les impureses, si no s'ha previst prèviament a "3.2.S.3.2 Impureses".
S'ha de parlar de totes les impureses que siguin possibles productes de degradació (incloses aquelles entre les impureses identificades a 3.2.S.3.2, així com els possibles productes de degradació resultants de la interacció de l'API amb altres API. (FDC), excipients o el sistema de tancament del contenidor) i impureses relacionades amb el procés FPP (per exemple. dissolvents residuals en el procés de fabricació del FPP).
Documents de referència: I Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. P.5.6 Justificació de l'especificació(s) (nom, forma de dosificació)
Justificació de l'especificació de FPP proposada(s) s'hauria de proporcionar.
S'ha de proporcionar una discussió sobre l'omissió o inclusió de determinades proves, evolució de les proves, procediments analítics i criteris d'acceptació, i diferències amb la norma de compendia reconeguda oficialment(s). Si s'han modificat o substituït els mètodes de compendi oficialment reconeguts, s'ha d'incloure una discussió.
La justificació de determinades proves, procediments analítics i criteris d'acceptació (per exemple. productes de degradació o desenvolupament de mètodes de dissolució) podria haver estat discutit en altres apartats del PD i no caldria repetir aquí, encara que s'hauria de proporcionar una referència creuada.
S'ha de consultar ICH Q6A per al desenvolupament d'especificacions per a FPP.
3.2. P.6 Estàndards o materials de referència (nom, forma de dosificació)
S'ha de proporcionar informació sobre els estàndards de referència o els materials de referència utilitzats per a la prova del FPP, si no s'ha previst prèviament a “3.2.S.5 Normes o materials de referència”.
Vegeu la secció 3.2.S.5 per obtenir informació que s'hauria de proporcionar sobre estàndards o materials de referència. S'ha de proporcionar informació sobre materials de referència dels productes de degradació de FPP, quan no estigui inclòs a 3.2.S.5.
Documents de referència: I Q6A (6), Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 943, Annex 3.
3.2. P.7 Sistema de tancament de contenidors (nom, forma de dosificació)
S'ha de proporcionar una descripció dels sistemes de tancament dels contenidors, incloent la identitat dels materials de construcció de cada component d'embalatge primari i la seva especificació. Les especificacions han d'incloure la descripció i la identificació (i dimensions crítiques, amb dibuixos si escau). Mètodes no d'estalvi (amb validació) s'hauria d'incloure, on sigui apropiat.
Per a components d'envasos secundaris no funcionals (per exemple. aquells que no proporcionen protecció addicional ni serveixen per lliurar el producte), només s'ha de proporcionar una breu descripció. Per a components d'embalatge secundari funcional, s'ha de proporcionar informació addicional.
La informació d'idoneïtat s'ha de trobar a 3.2.P.2.
Directrius de l'OMS sobre envasos per a productes farmacèutics (18) i s'han de consultar les farmacopees oficialment reconegudes per obtenir recomanacions sobre la informació d'embalatge dels FPP.
Descripcions, materials de construcció i especificacions (de l'empresa responsable de l'envasament de la FPP, generalment el fabricant de FPP) s'han de proporcionar per als components d'embalatge que són:
-
En contacte directe amb la forma de dosificació (per exemple. contenidor, tancament, revestiment, dessecant i farcit);
-
S'utilitza per al lliurament de medicaments (inclòs el dispositiu(s) per a solucions multidosi, emulsions, suspensions i pols o grànuls per a la seva reconstitució en solució, emulsió o suspensió;
-
S'utilitza com a barrera protectora per ajudar a garantir l'estabilitat o l'esterilitat; ▪ necessari per garantir la qualitat de FPP durant l'emmagatzematge i l'enviament.
Els components d'embalatge primaris són aquells que estan en contacte directe amb l'API o el FPP.
Les especificacions dels components de l'embalatge primari haurien d'incloure una prova específica d'identificació (per exemple. IR). Les especificacions dels materials de pel·lícula i làmines haurien d'incloure límits de gruix o pes de l'àrea.
Informació per determinar la idoneïtat (per exemple. qualificació) del sistema de tancament del contenidor s'hauria de parlar a l'apartat 3.2.P.2. Es poden garantir estudis comparatius per a determinats canvis en els components de l'embalatge (per exemple. un estudi comparatiu de lliurament (mida de la gota) per a un canvi de fabricant de puntes de comptagotes).
3.2. P.8 Estabilitat (nom, forma de dosificació)
3.2. P.8.1 Resum d'estabilitat i conclusions (nom, forma de dosificació)
Els tipus d'estudis realitzats, protocols utilitzats, i s'han de resumir els resultats dels estudis. El resum ha d'incloure, per exemple, conclusions pel que fa a les condicions d'emmagatzematge i la vida útil, i, si es aplicable, condicions d'emmagatzematge en ús i vida útil.
Directrius d'estabilitat de l'OMS Proves d'estabilitat d'ingredients farmacèutics actius i productes farmacèutics acabats (19) s'ha de consultar per obtenir recomanacions sobre l'estabilitat del nucli
paquet de dades necessari per a la prequalificació d'API i FPP.
Tal com es descriu a les directrius d'estabilitat de l'OMS, l'objectiu de les proves d'estabilitat és proporcionar proves de com la qualitat d'un API o FPP varia amb el temps sota la influència de diversos factors ambientals com la temperatura., humitat i llum. El programa d'estabilitat també inclou l'estudi dels factors relacionats amb el producte que influeixen en la qualitat de l'API o FPP, per exemple, interacció de l'API amb els excipients, sistemes de tancament de contenidors i materials d'embalatge.
Proves d'estrès
Tal com es descriu a les directrius d'estabilitat de l'OMS, Les proves d'estabilitat fotogràfica s'han de dur a terme com a mínim en un lot primari del FPP, si escau. Si s'indica "protegir de la llum" en una de les farmacopees reconegudes oficialment per a l'API o FPP, n'hi ha prou amb indicar "protegir de la llum" a l'etiquetatge., en lloc dels estudis d'estabilitat fotogràfica, quan es demostri que el sistema de tancament del contenidor és protector de la llum. Les proves d'estrès addicionals de tipus específics de formes de dosificació poden ser apropiades (per exemple. estudis cíclics per a productes semisòlids o estudis de congelació-descongelació per a productes líquids).
Accelerat, intermedi (si és necessari) i proves a llarg termini
Les dades d'estabilitat han de demostrar l'estabilitat del medicament durant tota la seva vida útil prevista en les condicions climàtiques prevalents als països objectiu.. La mera aplicació dels mateixos requisits aplicables a altres mercats podria conduir a productes deficients si es realitzen estudis d'estabilitat a les condicions d'emmagatzematge per als països de la Zona Climàtica I/II quan els productes es subministren als països de les Zones Climàtiques III i IV.. Consulteu la sèrie d'informes tècnics de l'OMS, No. 953, Annex 2, Apèndix 1 (7) per obtenir informació sobre zones climàtiques. En vigor a partir de setembre 2011, les condicions d'emmagatzematge a llarg termini requerides per a la Prequalificació de Medicaments Programats de l'OMS són 30 C ± 2 C/75% ± 5% RH, i després d'aquesta data les dades a llarg termini presentades al PD (vegeu Taula 3) hauria d'estar en aquestes condicions. L'ús de condicions alternatives a llarg termini s'haurà de justificar i s'haurà de recolzar amb proves adequades.
Altres condicions d'emmagatzematge es descriuen a les directrius d'estabilitat de l'OMS per als FPP envasats en recipients impermeables i semipermeables i els destinats a l'emmagatzematge en nevera i congelador.. Els FPP destinats a l'emmagatzematge per sota de -20 °C s'han de tractar cas per cas.
Taula 3: Dades mínimes requerides en el moment de presentar l'expedient (en el cas general)
Temperatura del magatzem
(C)
|
Humitat relativa
(%)
|
Període de temps mínim
(mesos)
|
Accelerat 40 ± 2
|
75 ± 5
|
6
|
Intermedi
|
N/A
|
N/A
|
Llarg termini 30 ± 2
|
75 ± 5
|
6
|
1On hi ha condicions a llarg termini 30 C ± 2 C/75% ± 5% RH, no hi ha condició intermèdia. Consulteu la sèrie d'informes tècnics de l'OMS, No. 953, Annex 2 (19) per a més informació sobre les condicions d'emmagatzematge.
Per establir la vida útil, Les dades s'han de proporcionar com a mínim en dos lots d'almenys escala pilot, o en el cas d'un FPP sense complicacions (per exemple. FPP sòlids d'alliberament immediat (amb excepcions assenyalades) o solucions no estèrils), almenys un lot d'almenys escala pilot i un segon lot que pot ser més petit (per exemple. per a formes farmacèutiques orals sòlides, 25 000 o 50 000 pastilles o càpsules) de cada força proposada del FPP. Aquests lots s'han de fabricar mitjançant un procediment totalment representatiu i que simuli el que s'ha d'aplicar a un lot a escala de producció completa..
El programa de proves d'estabilitat s'ha de resumir i els resultats de les proves d'estabilitat s'han d'informar a l'expedient i resumir-se a les taules del QOS-PD. El bracketing i la matriu de forces proporcionals es poden aplicar si es justifica científicament.
Per a productes estèrils, L'esterilitat s'ha d'informar al principi i al final de la vida útil. Per a productes parenterals, Les partícules subvisibles s'han d'informar amb freqüència, però no necessàriament a cada interval de prova. Les endotoxines bacterianes només s'han de notificar al punt de prova inicial. La pèrdua de pes dels envasos de plàstic s'ha d'informar durant la vida útil.
Qualsevol període d'ús i condicions d'emmagatzematge associades s'han de justificar amb dades experimentals, per exemple, després de l'obertura, reconstitució i/o dilució de qualsevol producte estèril i/o multidosi o després de la primera obertura de FPP envasats en envasos multidosi a granel (per exemple. ampolles de 1000s). Si es aplicable, el període d'ús i les condicions d'emmagatzematge s'han d'indicar a la informació del producte.
La informació sobre els estudis d'estabilitat hauria d'incloure detalls com ara
-
condicions d'emmagatzematge;
-
força;
-
nombre de lot, inclòs el número de lot de l'API(s) i fabricant(s);
-
Mida del lot;
-
un sistema de tancament de contenidors inclosa l'orientació (per exemple. erecte, invertit, al costat) on sigui aplicable;
-
completat (i proposat) intervals de prova.
La discussió dels resultats s'ha de centrar en les observacions anotades per a les diferents proves, en lloc d'informar comentaris com ara "totes les proves compleixen les especificacions". La discussió hauria d'incloure intervals de resultats analítics i qualsevol tendència que s'hagi observat. Per a proves quantitatives (per exemple. proves de productes de degradació individuals i totals i proves d'assaig) S'han de proporcionar resultats numèrics reals en lloc d'afirmacions vagues com ara "dins dels límits" o "conformes". S'han d'expressar els resultats de la dissolució, com a mínim, tant com a mitjana i rang de resultats individuals.
Els sol·licitants han de consultar la directriu Q1E d'ICH (23) per obtenir detalls sobre l'avaluació i l'extrapolació dels resultats de les dades d'estabilitat (per exemple. si no es va observar un canvi significatiu dins 6 mesos en condicions accelerades i les dades mostren poca o cap variabilitat, la vida útil proposada podria ser fins al doble del període cobert per les dades a llarg termini, però no hauria de superar les dades a llarg termini en més de 12 mesos).
Declaració d'emmagatzematge proposada i vida útil
La declaració d'emmagatzematge proposada i la vida útil (i condicions d'emmagatzematge en ús i període d'ús, si es aplicable) per al FPP s'hauria de proporcionar.
Les declaracions d'etiquetatge recomanades per al seu ús basades en els estudis d'estabilitat, es proporcionen a les directrius d'estabilitat de l'OMS.
Documents de referència: Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 953, Annex 2, I Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.
3.2. P.8.2 Protocol d'estabilitat posterior a l'aprovació i compromís d'estabilitat (nom, forma de dosificació)
S'ha de proporcionar el protocol d'estabilitat posterior a l'aprovació i el compromís d'estabilitat.
Compromís d'estudi d'estabilitat primària
Quan les dades disponibles sobre l'estabilitat a llarg termini dels lots primaris no cobreixen la vida útil proposada atorgada en el moment de l'avaluació de la PD, s'ha de comprometre a continuar els estudis d'estabilitat per tal d'establir amb fermesa la vida útil. Un compromís escrit (signat i datat) per continuar les proves a llarg termini durant el període de conservació s'hauria d'incloure a l'expedient.
Estudis d'estabilitat del compromís
Els estudis d'estabilitat a llarg termini dels lots de compromís s'han de dur a terme al llarg de la vida útil proposada en almenys tres lots de producció de cada força en cada sistema de tancament de contenidors.. Quan no es van proporcionar dades d'estabilitat per a tres lots de producció de cada força, un compromís escrit (signat i datat) s'ha d'incloure a l'expedient.
Estudis d'estabilitat en curs
Tal com es descriu a les directrius d'estabilitat de l'OMS, s'estableix un programa d'estabilitat en curs per controlar el producte durant la seva vida útil i per determinar que el producte es manté i es pot esperar que es mantingui dins de les especificacions en les condicions d'emmagatzematge de l'etiqueta.. Llevat que es justifiqui el contrari, almenys un lot per any de producte fabricat en cada força i cada sistema de tancament de contenidors, si escau, s'han d'incloure en el programa d'estabilitat (tret que no se'n produeix cap durant aquest any). Pot ser aplicable el bracketing i la matriu. Un compromís escrit (signat i datat) a aquest efecte s'ha d'incloure a l'expedient.
Qualsevol diferència entre els protocols d'estabilitat utilitzats per als lots primaris i els proposats per als lots de compromís o lots en curs s'hauria de justificar científicament..
Document de referència: I Q1A.
3.2. P.8.3 Dades d'estabilitat (nom, forma de dosificació)
Els resultats dels estudis d'estabilitat s'han de presentar en un format adequat (per exemple. tabular, gràfic, i narrativa). S'ha d'incloure informació sobre els procediments analítics utilitzats per generar les dades i la validació d'aquests procediments.
La informació sobre la caracterització de les impureses es troba a 3.2. Pàg.5.5.
Els resultats reals d'estabilitat i els informes utilitzats per donar suport a la vida útil proposada s'han de proporcionar a la PD. Per a proves quantitatives (per exemple. proves de productes de degradació individuals i totals i proves d'assaig), S'han de proporcionar resultats numèrics reals en lloc d'afirmacions vagues com ara "dins dels límits" o "conformes".
S'han d'expressar els resultats de la dissolució, com a mínim, tant com a mitjana i rang de resultats individuals.
Documents de referència: I Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, P2.
3.2. A Annexos
3.2. A.1 Instal·lacions i equipaments
No aplicable (és a dir. no és un producte biotecnològic).
3.2. A.2 Avaluació de la seguretat de l'agent adventici
3.2. A.3 Excipients nous
No s'accepten excipients nous.
3.2. R Informació regional
3.2. R.1 Documentació de producció
3.2. R.1.1 Documents de producció executats
Un mínim de dos lots d'almenys escala pilot, o en el cas d'un FPP sense complicacions (per exemple. FPP sòlids d'alliberament immediat (amb excepcions assenyalades) o solucions no estèrils), almenys un lot d'almenys escala pilot (el lot utilitzat en estudis comparatius de biodisponibilitat o bioexempció) i un segon lot que pot ser més petit (per exemple. per a formes farmacèutiques orals sòlides, 25 000 o 50 000 pastilles o càpsules), s'han de fabricar per a cada força. Aquests lots s'han de fabricar mitjançant un procediment totalment representatiu i que simuli el que s'ha d'aplicar a un lot a escala de producció completa..
Per a formes farmacèutiques orals sòlides, l'escala pilot és generalment, com a mínim, una dècima part de la producció a escala completa o 100 000 pastilles o càpsules, el que sigui més gran.
S'haurien de proporcionar còpies dels documents de producció executats per als lots utilitzats en els estudis comparatius de biodisponibilitat o bioexempció.. Qualsevol anotació feta pels operadors als documents de producció executats ha de ser clarament llegible.
Si no s'inclou en els registres de lots executats mitjançant proves suficients en procés, S'han de proporcionar dades per al lot utilitzat en estudis comparatius de biodisponibilitat o d'exempció biològica que demostrin la uniformitat d'aquest lot. Les dades per establir la uniformitat del lot bio haurien d'implicar proves en una mesura superior a la requerida en el control de qualitat de rutina..
S'han de proporcionar traduccions a l'anglès dels registres executats si escau.
3.2.R.1.2 Documents mestres de producció
S'han de proporcionar còpies dels documents de producció mestres de FPP per a cada força proposada, mida del lot comercial i lloc de fabricació.
Els detalls dels documents de producció mestres haurien d'incloure's, però no limitar-se a, el següent:
■ fórmula mestra;
■ dispensació, seccions de processament i embalatge amb el material rellevant i els detalls operatius;
■ càlculs rellevants (per exemple. si la quantitat d'API s'ajusta en funció dels resultats de l'assaig o de la base anhidra);
■ identificació de tots els equips per, com a mínim, tipus i capacitat de treball (inclosa la marca, model i número d'equip, sempre que sigui possible);
■ paràmetres del procés (per exemple. temps de mescla, velocitat de mescla, mida de la pantalla de fresat, rang de temperatura de processament, punt final de granulació i velocitat de la màquina de tauletes ( expressat com a objectiu i abast));
■ llista de proves en procés (per exemple. aparença, pH, assaig, uniformitat de la barreja, viscositat, distribució de la mida de les partícules, pèrdua en l'assecat, variació de pes, duresa, temps de desintegració, augment de pes durant el recobriment, prova de filtració, farciment mínim, comprovacions de claredat i integritat del filtre) i especificacions;
■ pla de mostreig pel que fa a la:
– passos en què s'ha de fer el mostreig (per exemple. assecat, lubricació i compressió),
- Nombre de mostres que s'han de provar (per exemple. per a les proves d'uniformitat de la mescla de FPP de dosis baixes, barreja dibuixada amb un lladre de mostreig des de x posicions a la batedora),
- freqüència de les proves (per exemple. variació de pes cada x minuts durant la compressió o l'ompliment de la càpsula);
■ precaucions necessàries per garantir la qualitat del producte (per exemple. control de temperatura i humitat i temps màxims de retenció);
■ per a productes estèrils, referència als procediments operatius estàndard ( SOPs) en les seccions apropiades i una llista de tots els SOP rellevants al final del document;
■ rendiment teòric i real;
■ compliment dels requisits GMP.
Document de referència: Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 961.
3.2. R.2 Procediments analítics i informació de validació
Les taules presentades a la secció 2.3.R.2 de la plantilla QOS-PD s'han d'utilitzar per resumir els procediments analítics i la informació de validació de les seccions 3.2.S.4.2., 3.2.S.4.3,
2.3.S.4.4 (c),
2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 i 3.2.P.5.3 si escau.
4.3 Referències bibliogràfiques
Les referències a la literatura científica relacionada tant amb l'API com amb la FPP s'han d'incloure en aquesta secció de la PD quan sigui necessari.
Mòdul 4: Resums no clínics
Aquest mòdul normalment no és necessari per a fonts múltiples (genèric) productes farmacèutics. Tracta de les proves de toxicitat destinades a justificar l'estabilitat i la seguretat del producte. El mòdul s'inclou per completar-lo per indicar el format i la ubicació adequats de les dades no clíniques.
Consulteu ICH M4S (R2) per obtenir més detalls sobre l'organització del mòdul 4 i per a les referències de l'ICH sobre el disseny de l'estudi i el contingut de les dades.
4.1 Taula de continguts (Mòdul 4)
4.2 Informes d'estudi
Els informes d'estudi s'han de presentar en l'ordre següent:
4.2.1 Farmacologia
4.2.1.1 Farmacodinàmica primària
4.2.1.2 Farmacodinàmica secundària
4.2.1.3 Farmacologia de seguretat
4.2.1.4 Interaccions farmacodinàmiques amb fàrmacs
4.2.2 Farmacocinètica
4.2.2.1 Mètodes analítics i informes de validació (si hi ha informes separats disponibles)
4.2.2.2 Absorció
4.2.2.3 Distribució 4.2.2.4 Metabolisme
4 2.2.5 Excreció
4.2.2.6 Interaccions farmacocinètiques de fàrmacs (no clínica)
4.2.2.7 Altres estudis farmacocinètics
4.2.3 Toxicologia
4.2.3.1 Toxicitat d'una sola dosi (ordenats per espècies, per ruta)
4.2.3.2 Toxicitat de dosis repetides (ordenats per espècies, per ruta, per durada; incloent avaluacions de toxicocinètica de suport)
4.2.3.3 Genotoxicitat
4.2.3.3.1 In vitro
4.2.3.3.2 En viu (avaluacions de toxicocinètica de suport)
4.2.3.4 Carcinogenicitat (incloent avaluacions de toxicocinètica de suport)
4.2.3.4.1 Estudis a llarg termini (ordenats per espècies; incloent estudis de determinació de la gamma que no es poden incloure adequadament en toxicitat o farmacocinètica de dosis repetides)
4.2.3.4.2 Curt- o estudis a mitjà termini (incloent estudis de determinació de la gamma que no es poden incloure adequadament en toxicitat o farmacocinètica de dosis repetides)
4.2.3.4.3 Altres estudis
4.2.3.5 Toxicitat per a la reproducció i el desenvolupament
4.2.3.5.1 Fertilitat i desenvolupament embrionari primerenc
4.2.3.5.2 Desenvolupament embriofetal
4.2.3.5.3 Desenvolupament prenatal i postnatal, inclosa la funció materna
4.2.3.5.4 Estudis en què la descendència (animals juvenils) són dosificats i/o avaluats posteriorment.
4.2.3.6 Tolerància local
4.2.3.7 Altres estudis de toxicitat (si està disponible)
4.2.3.7.1 Antigenicitat
4.2.3.7.2 Immunotoxicitat
4.2.3.7.3 Estudis mecanicistes (si no s'inclou en un altre lloc)
4.2.3.7.4 Dependència
4.2.3.7.5 Metabòlits
4.2.3.7.6 Impureses
4.2.3.7.7 Altres
4.3 Referències bibliogràfiques
Mòdul 5: Resums clínics
Per a múltiples fonts (genèric) productes farmacèutics, només mòdul 5.3.1 Normalment es necessitarien informes d'estudis biofarmacèutics. malgrat això, totes les parts del mòdul s'inclouen per completar-lo per indicar el format i la ubicació adequats de les dades no clíniques.
ICH E3 ofereix orientació sobre l'organització dels informes d'estudis clínics, altres dades clíniques, i referències dins d'un document tècnic comú (CTD).
Mòdul 5 proporciona l'organització recomanada per a la col·locació d'informes d'estudis clínics i informació relacionada per simplificar la preparació i la revisió dels dossiers i per garantir la integritat.. La col·locació d'un informe ha de ser determinada per l'objectiu principal de l'estudi. Cada informe d'estudi ha d'aparèixer només en una secció. On hi ha múltiples objectius, l'estudi s'hauria de creuar en els diferents apartats. S'ha de proporcionar una explicació com ara "no aplicable" o "no s'ha realitzat cap estudi" quan no hi hagi cap informe o informació disponible per a una secció o subsecció..
Consulteu I M4E (R2) per obtenir més detalls sobre l'organització del mòdul 5 i per a referències addicionals de l'ICH sobre el disseny de l'estudi i el contingut de les dades.
5.1 Taula de continguts (Mòdul 5)
S'ha de proporcionar una taula de continguts per als informes d'estudi.
5.2 Llistat tabular d'estudis clínics
5.3 Informes d'estudis clínics
5.3.1 Informes d'Estudis Biofarmacèutics
Biodisponibilitat (BA) Els estudis avaluen la velocitat i l'abast de l'alliberament de la substància activa del medicament. BA comparativa o bioequivalència (SER) els estudis poden utilitzar farmacocinètica (PK), Farmacodinàmica (PD), Criteris clínics o de dissolució in vitro, i poden ser dosi única o dosis múltiples. Quan l'objectiu principal d'un estudi és avaluar la PK d'un fàrmac, però també inclou informació de BA, l'informe de l'estudi s'ha de presentar a la Secció 5.3.1, i es fa referència a les seccions 5.3.1.1 i/o 5.3.1.2.
5.3.1.1 Biodisponibilitat (BA) Informes d'estudi
Els estudis de BA en aquesta secció haurien d'incloure
• estudis que comparen l'alliberament i la disponibilitat sistèmica d'una substància farmacèutica a partir d'una forma de dosificació oral sòlida amb la disponibilitat sistèmica de la substància farmacèutica administrada per via intravenosa o com a forma de dosificació líquida oral.
• Estudis de proporcionalitat de la forma farmacèutica, i
• Estudis d'efectes dels aliments.
5.3.1.2 Biodisponibilitat comparativa (BA) i Bioequivalència (SER) Informes d'estudi
Els estudis d'aquesta secció comparen la taxa i l'abast de l'alliberament de la substància farmacèutica a partir de productes farmacèutics similars (per exemple., tauleta a tauleta, pastilla a càpsula). Els estudis comparatius de BA o BE poden incloure comparacions entre
• el producte farmacèutic utilitzat en estudis clínics que avalen l'eficàcia i el producte farmacèutic que s'ha de comercialitzar,
• el medicament utilitzat en estudis clínics que avalen l'eficàcia i el medicament utilitzat en lots d'estabilitat, i
• productes farmacèutics similars de diferents fabricants.
5.3.1.3 Informes d'estudi de correlació in vitro-in vivo
Estudis de dissolució in vitro que proporcionen informació sobre BA, inclosos els estudis utilitzats per intentar correlacionar dades in vitro amb correlacions in vivo, s'ha de col·locar en aquesta secció. Els informes de les proves de dissolució in vitro utilitzades per al control de qualitat del lot i/o l'alliberament del lot s'han de col·locar a la secció Qualitat. (mòdul 3) del CTD.
5.3.1.4 Informes de mètodes bioanalítics i analítics per a estudis humans
Els mètodes bioanalítics i/o analítics per a estudis biofarmacèutics o estudis de dissolució in vitro s'han de proporcionar normalment en informes d'estudi individuals.. Quan s'utilitza un mètode en estudis múltiples, el mètode i la seva validació s'han d'incloure una vegada a l'apartat 5.3.1.4 i es fa referència als informes d'estudi individuals corresponents.
5.3.2 Informes d'estudis pertinents a la farmacocinètica utilitzant biomaterials humans
5.3.2.1 Informes d'estudi d'unió a proteïnes plasmàtiques
5.3.2.2 Informes d'estudis de metabolisme hepàtic i d'interacció amb fàrmacs
5.3.2.3 Informes d'estudis amb altres biomaterials humans
5.3.3 Informes d'estudis farmacocinètics humans
5.3.3.1 Informes de l'estudi de tolerància inicial i PK del subjecte saludable
5.3.3.2 Informes de l'estudi inicial de la PK i la tolerabilitat del pacient
5.3.3.3 Informes d'estudi de PK del factor intrínsec
5.3.3.4 Informes d'estudi de factor extrínsec PK
5.3.3.5 Informes d'estudi de PK de la població
5.3.4 Informes d'Estudis Farmacodinàmics Humans
5.3.4.1 Informes d'estudi de PD i PK/PD de l'assignatura sana
5.3.4.2 Informes d'estudi de PD i PK/PD del pacient
5.3.5 Informes d'estudis d'eficàcia i seguretat
5.3.5.1 Informes d'estudis d'estudis clínics controlats pertinents a la indicació reclamada
5.3.5.2 Informes d'estudi d'estudis clínics no controlats Referències
5.3.5.3 Informes d'anàlisis de dades de més d'un estudi, incloent qualsevol anàlisi formal integrada, metaanàlisis, i anàlisis de pont
5.3.5.4 Altres informes d'estudis clínics
5.3.6 Informes d'experiència posterior a la comercialització
Per als productes que es comercialitzen actualment, informes que resumeixen l'experiència de màrqueting (incloent totes les observacions significatives de seguretat) s'hauria d'incloure.
5.3.7 Formularis d'informe de casos i llistats de pacients individuals (quan es presenten)
Els formularis d'informes de casos i les llistes de dades de pacients individuals que es descriuen com a apèndixs a la guia d'informes d'estudis clínics de l'ICH o de l'OMS s'han de col·locar en aquesta secció quan s'enviïn en el mateix ordre que els informes d'estudis clínics i s'indexin per estudi..
5.4 Referències bibliogràfiques
Còpies dels documents de referència, incloent articles importants publicats, acta oficial de la reunió, o s'haurien de proporcionar aquí altres orientacions o consells reglamentaris. Això inclou còpies de totes les referències citades a la visió general clínica, i còpies de les referències importants citades en el resum clínic o en els informes tècnics individuals que es van proporcionar al mòdul 5, Només ha de proporcionar una còpia de cada referència. Les còpies de les referències que no s'inclouen aquí haurien d'estar disponibles immediatament a petició.
Apèndix 1
Recomanacions per a la realització i avaluació de perfils de dissolució comparatius
Les mesures de dissolució dels dos FPP (per exemple. prova i referència (comparador) o dos punts forts diferents) s'ha de fer en les mateixes condicions de prova. Un mínim de tres punts de temps (zero exclòs) s'hauria d'incloure, els punts de temps per a ambdues referència (comparador) i el producte de prova és el mateix. Els intervals de mostreig han de ser curts per a una comparació científica dels perfils (per exemple. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) acta). El punt de temps de 15 minuts és fonamental per determinar si un producte es dissol molt ràpidament i per determinar si f2 s'ha de calcular. Per a FPP de llançament prolongat, els punts de temps s'han d'establir per cobrir tota la durada del llançament previst, per exemple. 1, 2, 3, 5 i 8 hores per a un llançament de 12 hores i intervals de prova addicionals per a una durada més llarga del llançament.
Els estudis s'han de realitzar en almenys tres mitjans que cobreixin el rang fisiològic, inclòs el pH 1.2 àcid clorhídric, pH 4.5 tampó i pH 6.8 tampó. Es recomanen els tampons de la farmacopea internacional; També s'accepten altres tampons de farmacopea amb el mateix pH i capacitat de tampó. L'aigua es pot considerar com un medi addicional, especialment quan l'API és inestable als mitjans de memòria intermèdia fins al punt que les dades no es poden utilitzar.
Si tant la prova com la referència (comparador) productes mostren més que 85% dissolució en 15 acta, els perfils es consideren similars (no calen càlculs). D'una altra manera:
▪ La similitud dels perfils de dissolució comparatius resultants s'ha de calcular mitjançant l'equació següent que defineix un factor de semblança (F2):
F2 = 50 REGISTRE {[1+1/n ∑nt=1 (Rt−Tt) 2] −0,5 × 100}
on Rt i Tt són el percentatge mitjà d'API dissolt en referència (comparador) i el producte de prova, respectivament, a cada punt temporal. Un f2 valor entre 50 i 100 suggereix que els dos perfils de dissolució són similars.
▪ S'ha de considerar un màxim d'un punt de temps després 85% dissolució de la referència (comparador) s'ha arribat al producte. En el cas on 85% no es pot arribar a la dissolució a causa de la mala solubilitat de l'API, la dissolució s'ha de dur a terme fins a una asímptota (altiplà) s'ha arribat.
▪ Almenys 12 s'han d'utilitzar unitats per a la determinació de cada perfil. Els valors de dissolució mitjans es poden utilitzar per estimar el factor de similitud, f2. Per utilitzar dades mitjanes, el coeficient de variació percentual en el primer punt temporal no hauria de ser superior a 20% i en altres moments no hauria de ser superior a 10%.
▪ Quan els productes d'alliberament retardat (per exemple. recobert entèric) s'estan comparant, les condicions recomanades són medi àcid (pH 1.2) per 2 hores i pH tampó 6.8 mitjà.
▪ Quan es comparen càpsules amb perles d'alliberament prolongat, on s'han aconseguit diferents forces únicament mitjançant l'ajust del nombre de perles que contenen l'API, una condició (normalment la condició d'alliberament) n'hi haurà prou.
▪ Els tensioactius s'han d'evitar en les proves comparatives de dissolució. Una declaració que l'API no és soluble en cap dels mitjans no és suficient i s'han de proporcionar perfils en absència de tensioactiu.. S'ha de proporcionar la justificació de l'elecció i la concentració del tensioactiu. La concentració del tensioactiu ha de ser tal que el poder discriminatori de la prova no es vegi compromès.
REFERÈNCIES:
Referències de documents tècnics comuns de l'ICH (http://www.ich.org)
1. I M4 – Organització del Document Tècnic Comú per al Registre de Farmacèutics d'Ús Humà (2016)
2. I M4E(R2) – Document tècnic comú per al registre de productes farmacèutics d'ús humà: Eficàcia (2016)
3. Jo M4Q(R1) – Document tècnic comú per al registre de productes farmacèutics d'ús humà: Qualitat (2002)
4. I M4S(R2) – Document tècnic comú per al registre de productes farmacèutics d'ús humà
Ús: Seguretat (2002)
Directrius de qualitat de l'ICH
1. I Q1A(R2) – Proves d'estabilitat de noves substàncies i productes farmacèutics (2003)
2. Prova d'estabilitat ICH Q1B: Proves d'estabilitat fotogràfica de nous productes i substàncies farmacèutiques (1996)
3. I Q1D – Dissenys de bracketing i matriu per a proves d'estabilitat de noves substàncies farmacèutiques i
Productes (2002)
4. I Q1E – Avaluació de dades d'estabilitat (2003)
5. I Q2(R1) – Validació de procediments analítics: Text i metodologia (2005) [combina les directrius Q2A i Q2B anteriors]
6. I Q3A(R2) – Impureses en noves substàncies farmacèutiques (2006)
7. I Q3B(R2) – Impureses en nous productes farmacèutics (2206)
8. I Q3C(R6) – Impureses: Directriu per a dissolvents residuals Q3C(2016)
9. I Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Qualitat dels Productes Biològics [no és necessari per a fonts múltiples (genèric) productes farmacèutics]
10. I Q6A – Especificacions: Procediments de prova i criteris d'acceptació de noves substàncies farmacèutiques i nous productes farmacèutics: Substàncies químiques (1999)
11. Especificacions ICH Q6B: Procediments d'assaig i criteris d'acceptació de biotecnològics/biològics
Productes (1999) [no és necessari per a fonts múltiples (genèric) productes farmacèutics]
Directrius de l'Organització Mundial de la Salut
1. Directrius sobre envasos per a productes farmacèutics In: Comitè d'Experts de l'OMS en Especificacions per a Preparats Farmacèutics. Quaranta tercer informe. Ginebra, Organització mundial de la salut, 2002
( Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 902), Annex 9
2. Proves d'estabilitat d'ingredients farmacèutics actius i productes farmacèutics acabats: Comitè d'Experts de l'OMS en Especificacions per a Preparats Farmacèutics. Quaranta tercer informe. Ginebra,
Organització mundial de la salut, 2009 (Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 953), Annex 2. [Juntament amb
2015 actualització de la taula Condicions d'estabilitat per als estats membres de l'OMS per regió]
3. Directriu per a la presentació de documentació per a una font multifons (genèric) producte farmacèutic acabat (FPP): part de qualitat, Al Comitè d'Experts de l'OMS en Especificacions per a Preparats Farmacèutics. Quaranta tercer informe. Ginebra, Organització mundial de la salut, 2012 (Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 970), Annex 4
4. Multifont (genèric) productes farmacèutics: directrius sobre els requisits de registre per establir la intercanviabilitat, Al Comitè d'Experts de l'OMS en Especificacions per a Preparats Farmacèutics: Quaranta-novè informe. . Organització mundial de la salut, 2015 (Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 992), Annex 7.
5. Orientació sobre la selecció de productes farmacèutics comparadors per a l'avaluació d'equivalència de fonts múltiples intercanviables (genèric) productes Al Comitè d'Experts de l'OMS en Especificacions per
Preparacions farmacèutiques: Quaranta-novè informe. Organització mundial de la salut, (Tècnica de l'OMS
Sèrie d'informes, No. 992), Annex 8 2015
6. Guia per a organitzacions que realitzen estudis de bioequivalència in vivo (revisió), Al Comitè d'Experts de l'OMS en Especificacions per a Preparats Farmacèutics: Cinquantè informe.
7. Sèrie d'Informes Tècnics de l'OMS, No. 996, Annex 9, 2016
Plantilles de l'Organització Mundial de la Salut
Plantilles de qualitat
1. Resum global de qualitat – dossier de producte (QOS-PD)
2. Resum de la informació de qualitat (BAIX)
Plantilla de bioequivalència
1. Formulari d'informació de la ruta de bioequivalència (BTIF)
2. Formulari de sol·licitud de bioexempció (BAF)
3. Feu referència a les directrius de l'OMS per als estudis de biodisponibilitat i bioequivalència i l'OMS
Plantilla a la renúncia bio]
Plantilles d'etiquetatge
1. Fullet informatiu del pacient – Plantilla
2. Resum de les característiques del producte (SmPC) Plantilla
3. Plantilla d'etiquetatge
ANNEX A: GUIA D'Etiquetatge dels productes
La guia i les plantilles per a l'etiquetatge dels productes es basaran en la guia de la plantilla d'etiquetatge de la NAFDAC per al prospecte.,
Mòdul 1.3.1 Resum de les característiques del producte (SmPC)
El format del document SmPC ha de ser coherent amb la plantilla NAFDAC SmPC. La informació s'ha de proporcionar en anglès.
Consulteu la guia SmPC de NAFDAC
Utilitzeu la plantilla SmPC NAFDAC
Mòdul 1.3.2 Fullet d'informació al pacient
El format del PIL ha de ser coherent amb la plantilla NAFDAC PIL. La informació s'ha de proporcionar en anglès
Consulteu la guia NAFDAC PIL
Utilitzeu la plantilla PIL de NAFDAC
Mòdul 1.3.3 Etiquetatge d'envasos (Etiquetes interiors i exteriors)
L'embalatge primari i secundari han d'incloure la informació següent en format llegible, manera comprensible i indeleble. La informació s'ha de proporcionar en anglès.
L'etiquetatge dels contenidors ha de ser coherent amb la plantilla de l'OMS.
Consulteu la Guia de l'etiqueta NAFDAC
ANNEX B: PLANTILLES
Consulteu les plantilles NAFDAC que es troben a
Resum global de qualitat – dossier del producte (QOS-PD)
Informació de qualitat Resum (BAIX)
ANNEX C: GESTIÓ D'APLICACIONS I PROCEDIMENTS DE FUNCIONAMENT ESTÀNDARD
Per a productes farmacèutics que hagin estat prequalificats per l'Organització Mundial de la Salut, el registre es farà mitjançant el Procediment Col·laboratiu per al Registre Accelerat de Medicaments i Vacunes Prequalificats de l'OMS.
Pel que fa als altres productes, incloses les de malalties tropicals específiques o desateses, caldrà una sol·licitud completa.
1.4 POLÍTIQUES GENERALS D'APLICACIONS
Es requereix una aplicació independent per a cada producte. A efectes d'aclariment, es podria presentar una sol·licitud per a productes que continguin els mateixos ingredients actius i la mateixa força fets pel mateix fabricant al mateix lloc de fabricació, amb les mateixes especificacions i forma de dosificació, però només es diferencien en les mides de l'envàs o dels paquets. Per altra banda, s'han de presentar sol·licituds separades per als productes que continguin el mateix principi actiu(s) però de sals diferents, força diferent, forma de dosificació i nom propi o de marca.
1.4.1 Classes d'aplicacions
Les sol·licituds es classificaran en tres (3)
• Noves aplicacions
• Renovació de sol·licituds (és a dir, registre)
• Variació d'Aplicacions ( és a dir, d'un producte registrat )
1.4.2 Noves aplicacions
Les sol·licituds de registre d'un producte farmacèutic o bé presentades al director general de la NAFDAC i còpies al director de la Direcció de Registre i Afers Reguladors per a la concessió de l'autorització de mercat.. A més de l'expedient presentat, el sol·licitant ha de proporcionar:
jo. Un fitxer mestre del lloc de la planta on es va fabricar el producte. (presentat al mòdul 3)
ii. Per a les NCE i els productes innovadors s'ha de presentar el pla de farmacovigilància. (Presentat en mòdul 1.2.8 (PSURs).
1.4.3 Sol·licituds de renovació de matrícula
Les sol·licituds de renovació de la matrícula s'han de presentar com a mínim 3 mesos abans de l'expiració del registre existent i seguiran les "Directrius per a la renovació de la llicència d'autorització de comercialització per a un
Producte Farmacèutic”
1.4.4 Sol·licitud de variació d'un producte registrat
Les sol·licituds de variació d'un producte registrat es faran d'acord amb els requisits “NAFDAC
Directrius de variació”
1.5 PRESENTACIÓ DE LA SOL·LICITUD
Les sol·licituds de registre de productes per a l'autorització de comercialització s'han de presentar al NAFDAC. Per a productes destinats a l'autorització de comercialització en un país concret, la sol·licitud s'enviarà al cap de l'NMRA d'aquest país.
1.6 TARIFES DE SOL·LICITUD
S'abonaran les taxes de sol·licitud per cada sol·licitud presentada. -Això serà segons la tarifa aprovada de NAFDAC.
Altres poden ser cobrats per diversos MRA de països tal com ho requereix la seva legislació.
1.8 TEMPS
Ompliu les sol·licituds de registre accelerat (Només de fabricació local i medicaments prioritaris), La variació posterior a l'aprovació i la renovació del registre es processaran dins 90 dies hàbils des de la recepció de les sol·licituds. Les sol·licituds noves completes es processaran dins 12 mesos des de la recepció de la sol·licitud. El sol·licitant haurà de proporcionar totes les dades addicionals sol·licitades dins 6 mesos.
En cas que es requereixi temps addicional, s'ha de presentar una sol·licitud formal.
1.9 RETIRADA D'UNA SOL·LICITUD
Quan el sol·licitant no enviï respostes escrites a les consultes dins 6 mesos des de la data de la seva emissió, s'entendrà que el sol·licitant ha retirat la sol·licitud o si les consultes s'han tornat a emetre per segona vegada i el sol·licitant dóna respostes no satisfactòries., el producte serà desqualificat i la sol·licitud serà rebutjada. El sol·licitant haurà de presentar una nova sol·licitud.
1.10 VALIDESA DE LA INSCRIPCIÓ
El registre d'un producte farmacèutic té una validesa de cinc anys (5) anys tret que NAFDAC ho suspesa o revoqui el contrari, o retirat pel sol·licitant.
1.11 Apel·lacions
Qualsevol persona perjudicada per una decisió en relació amb qualsevol sol·licitud d'autorització de comercialització d'un producte farmacèutic pot en un termini de dos (2) mesos des de la data de notificació de la resolució, fer representacions per escrit a NAFDAC i enviar dades addicionals per donar suport a l'apel·lació.
La documentació en suport de la sol·licitud del fabricant d'apel·lar una decisió reguladora es troba al mòdul 1.1.5 del CTD.
1.1.5 del CTD.
Plantilles de qualitat
Plantilla de bioequivalència
2. Formulari de sol·licitud de bioexempció ( BAF )
Plantilles d'etiquetatge
3. Plantilla d'etiqueta NAFDAC
Plantilles administratives
[1] El terme "FPP complicat" inclou productes estèrils, productes inhaladors de dosi mesurada, productes inhaladors de pols seca i sistemes de lliurament transdèrmic. Altres productes específics sota "FPP complicat" inclouen comprimits FDC de ritonavir/lopinavir i FDC que contenen rifampicina o una artemisinina.
SEGÜENT PAS?
L'anterior només proporciona una visió general i no afecta de cap manera constitueix assessorament jurídic. S'aconsella als lectors per obtenir orientació professional específica.
SOBRE LEX ARTIFEX LLP
Lex Artifex LLP, una empresa i l'empresa de dret comercial a Nigèria, és la finestra perquè els fabricants, exportadors, i distribuïdors de productes d'aliments i medicaments regulats a la recerca de llicències a Nigèria i que tractin d'accedir al mercat de Nigèria. Som la finestreta única per serveis de compliment i auditoria legal a Nigèria. Oferim als nostres clients orientació legal en tots els passos del procés comercial i més enllà.
Per a més informació sobre l'Alimentació el de Lex Artifex LLP & droga (F&D) Servei d'ajuda i com podem oferir a la representació que a Nigèria, enviï un correu electrònic: lexartifexllp@lexartifexllp.com; anomenada +234.803.979.5959.
